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Role of activated pancreatic stellate cells for severity, course, inflammation and organ function in mouse models of chronic pancreatitic

Applicant Dr. Georg Beyer
Subject Area Gastroenterology
Term from 2019 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 413708806
 
Final Report Year 2024

Final Report Abstract

Im vorliegenden Projekt sollte die Frage untersucht werden, ob sog. „pancreatic stellate cells“ (PSCs), die als Treiber der Vernarbung und Fibrosierung der Bauchspeicheldrüse im Zuge chronischer Entzündung verstanden werden, ein lohnendes therapeutisches Ziel in der medikamentösen Therapie von Bauchspeicheldrüsenentzündungen darstellen. Zu diesem Zweck wurde tierexperimentell untersucht, ob die Verhinderung ihrer Aktivierung zu Krankheitsbeginn bzw. die Abtötung aktivierter PSCs im Krankheitsverlauf positive Einflüsse auf die Krankheitsschwere hat. Besonderes Augenmerk lag auf der Auswertung von Endpunkten, die auch für die Krankheit im Menschen von Relevanz sind. Um aktivierte PSCs gezielt abtöten zu können, kamen genetisch veränderte Tiere zum Einsatz bei denen das Virostatikum Ganciclovir PSCs und andere aktivierte Myofibroblasten gezielt abtötet, andere Zellen jedoch unbeeinflusst lässt. Es konnte gezeigt werden, dass eine direkte Hemmung der Aktivierung bzw. Abtötung aktivierter PSCs in verschiedenen Krankheitsphasen der Pankreatitis überraschenderweise keinen positven, sondern vielmehr einen schädlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf nimmt. So führt eine frühzeitige Hemmung der Aktivierung von PSCs bei akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung der Maus zu einer Zunahme des IL-6 vermittelten Lungenschadens durch Verschiebung des Gelichgewichts in der Immunregulation. Wir zeigen hier erstmalig, dass PSCs nicht nur an der Fibrosierung sondern ebenfalls an der Regulation der Immunantwort bei akuter Pankreatitis beteiligt sind. Inwiefern ein IL-6 ein therapeutischer Asatzpunkt für die Modulation des Schweregrads der Pankreatitis ist, und wie der Lungenschaden konkret vermittelt wird, sollte weiter untersucht werden. Ein Lungenversagen ist eine der häufigsten Todesursachen in der Frühphase der schweren akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung. Auch m Modell der chronischen Pankreatitis, wirkt sich die Reduktion aktivierter PSCs negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Wir konnten beobachten, dass Mäuse nach Abtötung aktivierter PSCs deutlich schneller Gewicht verloren, als dies in genetisch normalen Tieren der Fall war. Ursache diese Gewichtsverlusts war mutmaßlich eine verstärkte Schmerzwahrnehmung in Folge vergrößerter Nervenfasern im Pankreas. Wie genau PSCs das Nervenwachstum bzw. die Schmerzwahrnehmung beeinflussen wird nun weiter untersucht. Wir konnten hier erstmals zeigen, dass verminderte PSC-Aktivierung Gewichtsverlauf und Schmerzen bei chronischer Pankreatitis negativ beeinfluss. Gewichtsverlust und Mangelernährung sowie Schmerzen sind Hauptsymptome der chronischen Pankreatitis beim Menschen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die direkte Hemmung der PSC-Aktivierung im Zuge der Pankreatitis negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf hat.

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