Antioxidantien und ROS als Modulatoren des zellulären Metabolismus in Makrophagen und B-Zellen: Auswirkungen auf Entzündungen und Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Karsten Hiller
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413710817

Krankheiten wie chronische Infektionen und Autoimmunerkrankungen werden durch eine Deregulation der Kontrollmechanismen nicht nur in Zellen des adaptiven sondern auch in Zellen des angeborenen Immunsystems verursacht. Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft und für die meisten Fälle von neurologischen Defiziten in jungen Erwachsenen verantwortlich ist. Die Pathologie resultiert in einer Demyelinierung von Axonen und einer damit verbunden Neurodegeneration, die beide schwerwiegende Konsequenzen für die Patienten haben. Zur Zeit sind vorhandene Behandlungsmöglichkeiten sehr limitiert und entweder ineffektiv oder mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Ein neuer, vielversprechender therapeutischer Ansatz könnte die Modulation von metabolischen Prozessen, die für die entzündungstreibenden Prozesse in Immunzellen essentiell sind, sein. Entzündungserkrankungen wie MS sind oft durch erhöhte Werte von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), wie sie auch in metabolisch sehr aktiven Zellen vorkommen, gekennzeichnet. Eine optimale Regulation des zellulären redox-Status ist daher unabdingbar für die Aufrechterhaltung normaler Zellfunktion und Homeostase. In einer vorherigen Studie haben wir gezeigt, dass das Antioxidans Glutathion (GSH) eine entscheidende Rolle zur Detoxifizierung von erhöhten ROS Mengen, die durch die erhöhte metabolische Aktivität der aktivierten T-Zellen freigesetzt werden, spielt. Wir planen jetzt, unsere Erkenntnisse aus den T-Zellen auf andere Immunzellen, wie B-Zellen und Makrophagen auszuweiten und zu untersuchen, wie diese Zellen ihre redox-Homeostase während der Entzündung regulieren. Wir werden dazu die ROS Detoxifizierung in B-Zellen und Makrophagen durch spezifische Knockouts abschalten. Wir wollen dann diese Mutanten mit in vivo Maus-Modellen für Autoimmunerkrankungen kombinieren, um metabolische und regulatorische Interventionspunkte zu identifizieren. Diese Informationen können dann die Grundlage für neue therapeutische Strategien bilden, die darauf abzielen, den zellulären Metabolismus der Immunzellen im Sinne eines positiven Krankheitsverlaufs zu modulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Kooperationspartner: Professor Dr. Dirk Brenner