Glykan-basierte Biomarker für die Diagnostik von Alzheimer-Krankheit
Biochemie
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung bei älteren Menschen. 70% der diagnostizierten Demenzfälle sind der Alzheimer-Krankheit zuzuordnen. 2021 litten weltweit 55 Millionen Menschen an Demenz und etwa 1,6 Millionen Deutsche an der Alzheimer-Krankheit (entspricht 7 % der älteren deutschen Bevölkerung). Da sich die Zahl der Alzheimer-Fälle bis 2050 weltweit verdreifachen soll, ist die Suche nach neuen Biomarkern für die Alzheimer-Krankheit von großer Bedeutung. Die Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit beruht auf der Bildung von Amyloid- Plaques und der Aggregation des Tau-Proteins. Es kommt zu einer verminderten O- GlcNAcylierung, die durch eine Hyperphosphorylierung kompensiert wird (führt zu Tau-Funktionsstörungen). Glykosylierungsstudien zur Alzheimer-Krankheit wurden sowohl in Mausmodellen als auch im Liquor kleiner Patienten-Kohorten durchgeführt. Dabei wurde eine erhöhte Bisektion und ein verringerter Sialinsäuregehalt beobachtet. In diesem Projekt wurde von der Arbeitsgruppe Peters eine Kohorte von 262 Patientenproben zur Verfügung gestellt – darunter waren Proben von Alzheimer-Patienten, von Patienten mit anderen Demenzarten (kranke Kontrollen) und von gesunden Kontrollen. Die Arbeitsgruppe Blanchard untersuchte das Glykom der Proben auf der Ebene der N-Glykane und O-Glykane und führte zum ersten Mal auch eine umfassende Studie zu freien Glykane aus dem Liquor durch. Es konnten 19 freie N-Glykane (intakte und verkürzte N- und O-Glykane), 64 N-Glykane und 13 O-Glykane identifiziert werden. Dabei zeigten die freien Glykane Hex1 und HexNAc1Hex1Neu5Ac1 das beste Biomarker- Potenzial gemäß generierter ROC-Kurven. Im Zusammenhang damit war es möglich Alzheimer-Patienten von gesunden und kranken Kontrollen zu unterscheiden (Fläche unter der Kurve 0,85 und 0,21 beziehungsweise 0,76 und 0,30). Die detektierten N-Glykane zeigten viele geschlechterspezifische Unterschiede. Darüber hinaus zeigten das bifucosylierte, bisected biantennary N-Glykan Fuc2Hex4HexNAc5 bei m/z 2459,2 und die beiden sialylierten N-Glykane Neu5Ac1Fuc1Hex5HexNAc4 und Neu5Ac1Fuc1Hex4HexNAc5 bei m/z 2605,3 beziehungsweise 2646,3 statistisch signifikante Unterschiede sowohl in allen drei Patientenkohorten als auch bezüglich der Geschlechter. Eine Veröffentlichung über die wurde bei Biomolecules eingereicht. Anschließend wurde zusammen mit der Arbeitsgruppe Ralser eine neuartige datenunabhängige Hochdurchsatz-LC-MS-Technik zur Quantifizierung von 1.002 Glykopeptiden in Plasmaproben entwickelt. Diese Methode wurde ebenfalls dazu genutzt um angereicherte Liquorproben zu untersuchen. Über 100 gemeinsame Glykopeptide wurden in den drei Kohorten detektiert. Sie stammten aus dem Amyloid-beta-ähnlichen Vorläuferprotein, aus Akute-Phase-Proteinen, Zelladhäsionsmolekülen und Glykoproteinen, die an der Immunantwort beteiligt sind. Ein Artikel dazu ist ebenfalls in Vorbereitung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Oxonium ion scanning mass spectrometry for large-scale plasma glycoproteomics. Nature Biomedical Engineering, 8(3), 233-247.
White, Matthew E. H.; Sinn, Ludwig R.; Jones, D. Marc; de Folter, Joost; Aulakh, Simran Kaur; Wang, Ziyue; Flynn, Helen R.; Krüger, Lynn; Tober-Lau, Pinkus; Demichev, Vadim; Kurth, Florian; Mülleder, Michael; Blanchard, Véronique; Messner, Christoph B. & Ralser, Markus
