Mechanismus der Ferroportin-Ubiquitinierung und sein therapeutisches Potential zur Behandlung der Anämie der chronischen Erkrankung

• Antragstellerin: Dr. Lisa Schrader
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413746767

Der Hepcidin-Ferroportin Signalweg spielt eine große Rolle bei der Entstehung von Krankheiten, bei welchen der Eisenstoffwechsel gestört ist, wie zum Beispiel im Falle der Eisenüberladung (Hämochromatose) oder der Eisenmangelanämie. Die Anämie der chronischen Erkrankung ist die zweithäufigste Form der Anämie. Dieses Leiden kann bei chronischen Infektionen, Entzündungen oder Tumorerkrankungen auftreten. Bei dieser Form der Anämie ist die Eisenkonzentration im Serum trotz vermehrter Eisenspeicherung im Knochenmark, der Leber und der Milz gering. Die Ursache liegt in der Ausschüttung von Zytokinen, welche die Expression des hepatischen Hormones Hepcidin induzieren. Hepcidin reguliert post-translational die Expression des Eisentransporters Ferroportin in der Zellmembran. Ferroportin ist der einzige Zellmembrantransporter, welcher Eisen aus der Zelle in die Zirkulation transportiert, so dass die Menge an zirkulierendem Eisen durch Ferroportin reguliert wird. Hepcidin bindet an Ferroportin und induziert die Ubiquitinierung, Internalisierung und die lysosomale Degradation des Eisentransporters. Dadurch vermindert sich die Menge an Eisen, welche für die Bildung neuer roter Blutkörperchen zur Verfügung steht. In dem vorliegenden Forschungsprojekt sollen nun die in der Ubiquitinierung von Ferroportin involvierten Enzyme bestimmt werden. Des Weiteren soll getestet werden, inwieweit die Inhibierung dieser Enzyme einen Ansatzpunkt für die Therapie der Anämie der chronischen Erkrankung darstellt. Hierzu wird eine Zelllinie genutzt, die induzierbar Green-Fluorescent Protein (GFP)-gekoppeltes Ferroportin exprimiert. Ein siRNA Screen wird in diesen Zellen mit einer siRNA-Bibliothek durchgeführt, welche effektiv die Synthese Ubiquitin-konjugierender und –ligierender Enzyme verhindert, um die in den Transfer von Ubiquitin auf Ferroportin involvierten Enzyme zu bestimmen. Im Anschluss wird die Rolle der identifizierten Enzyme auf die Entwicklung der terpentininduzierten Anämie der chronischen Erkrankung in der Maus mittels siRNA induzierten Knockdowns untersucht. Im Gastlabor ist die oben genannte Zelllinie bereits etabliert. Diese Zelllinie induziert nach Gabe von BMP-Liganden Hepcidin und ermöglicht daher die Untersuchung der Ferroportin-Degradation unter physiologischen Bedingungen. Darüber hinaus hat der Laborleiter Dr. Bloch – mein Mentor – weitreichende Erfahrung im Bereich der Eisenhomöostase sowie im Umgang mit Mausmodellen chronischer Erkrankungen.Das vorgelegte Forschungsprojekt wird unser Verständnis der Eisenhomöostase erweitern und den Mechanismus der Ferroportin-Ubiquitinierung und –Degradation umfassend beleuchten. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes werden neue Impulse für die Entwicklung von Therapien der Anämie der chronischen Erkrankung setzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Donald Bloch