Charakterisierung der gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen primären mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe und Brustkrebszellen in Adipositas: Funktioneller Einfluss auf die Tumor Mikroumgebung und die Metastasierung in vivo

• Antragsteller: Dr. Andreas Ritter
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413992926

Schwere Adipositas ist mit der Entwicklung von verschiedensten Erkrankungen assoziiert, welche auch Brustkrebs beinhaltet. Speziell in Patientinnen mit Postmenopausaler Brustkrebserkrankung ist Adipositas mit aggressiveren Brustkrebs Subtypen und einer niedrigeren Gesamtüberlebenszeit assoziiert. Zu den Schlüsselkomponenten in der Brustkrebs Mikroumgebung zählen adulte Mesenchymale Stroma/Stammzellen des Fettgewebes (bASCs), welche eine entscheidende Rolle im Verlauf von Brustkrebs spielen könnten. In der ersten Förderungsperiode haben wir bASCs aus dem Fettgewebe in der Nähe des Brustkrebses (aT bASCs) und entfernt von dem Tumor (dT bASCs) isoliert. Ein weiterer Parameter war der BMI der Patientinnen der in Kontrolle (ln- bASCs, BMI <= 25) und Patienten mit Adipositas (ob- bASCs, BMI >= 35) unterteil wurde. Unsere Daten zeigen, dass ln-aT bASCs anfällig dafür sind sich in einen inflammatorischen Krebs-assoziierten Phänotyp zu De-differenzieren, wohingegen ob-aT bASCs dazu geneigt sind sich zu einem myofibroblastischen Phänotyp zu transformieren. Beide Subtypen verlieren ihre physiologische Fähigkeit sich zu Adipo- Osteo- und Chondrozyten zu differenzieren. Hingegen führt die Transformation zur Überexpression von Tumor fördernden Zytokinen und Chemokinen. Ln-aT bASCs, aber nicht ihre entfernt isolierten Gegenstücke, stimulieren die Proliferation, Motilität und Resistenz gegenüber gängigen Chemotherapeutika durch die Induzierung der epithelialen zu mesenchymalen Transition (EMT) in bösartigen Tumorzellen. Ob-aT bASCs hingegen haben ein signifikant höheres Potential einen Brustkrebs Stammzell Phänotyp in hoch malignen Burstkrebszellen auszulösen. Dieser Fortsetzungsantrag soll die folgenden Ziele erfüllen: 1. Es sollen die beschriebenen Krebs-assoziierten Phänotypen anhand von "scRNA seq" in isolierten bASCs sowie in Brustgewebe von Brustkrebspatientinnen bestätigt werden. 2. Charakterisierung von "FACS sorted" iCAF-/myCAF-ähnlichen bASCs im Zusammenhang mit Monozyten/Makrophagen Polarisierung, Brustkrebs Organoid Migration, Invasion, Proliferation und Chemotherapie Resistenz analysiert. 3. Werden Funktionen beider Subtypen anhand eines "orthotopic firefly luciferase xenograft breast organoid tumor" Mausmodel untersucht. Darauffolgend werden Brustkrebszellen isoliert und für eine "RNA seq" Analyse verwendet. 4. Molekulare Interventionsstudie mit den gefundenen Schlüsselsignalwegen aus den kombinierten "RNA seq" Daten aus dem "xenograft" Modell und den Brustkrebs Sphäroiden aus der ersten Förderperiode. Des Weiteren sollen Schlüssel Proteine in einer umfassenden Brustkrebs Gewebes Kohorte gefärbt werden. Zusammenfassend postulieren wir, dass die funktionellen und genetischen Veränderungen von bASCs, welche durch Adipositas induziert wird, einen signifikanten Einfluss auf die Brustkrebs Entwicklung und ihren Verlauf hat. Daher ist es von größter Bedeutung die Rolle von bASCs in der Tumorumgebung auf molekularer Ebene zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen