Charakterisierung der Funktion von BATF in Entwicklung und Typ I IFN Produktion von plasmazytoiden Dendritischen Zellen in der antiviralen Immunantwort

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stefanie Scheu
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414000194

Plasmazytoide dendritische Zellen (pDZ) besitzen die Fähigkeit, große Mengen an Typ I Interferon (IFN) zu produzieren. In Virusinfektionen spielen pDZ daher eine wichtige und komplexe Rolle, indem sie protektive Immunantworten vermitteln, jedoch auch Immunpathologien verursachen. Eine dysregulierte Aktivierung von pDZ ist zudem assoziiert mit Autoimmunerkrankungen. Die molekularen und zellulären Mechanismen der pDZ vermittelten Immunreaktionen sind nicht ausreichend geklärt. Auf der Suche nach neuen Regulatoren von pDZ Funktionen detektierten wir eine hohe Expression von Batf (Basic leucine zipper transcription factor, ATF-like) in IFN beta-produzierenden pDZ. BATF bildet zusammen mit BATF2 und BATF3 eine Unterfamilie der größeren Gruppe der AP-1 Transkriptionsfaktoren. Es gilt als negativer Regulator der AP-1-vermittelten Gentranskription, wirkt aber auch transkriptionsaktivierend in Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren, wie z.B. Mitgliedern der IRF Familie. BATF ist essentiell für die Differenzierung und Zytokinproduktion von T Helfer Zelltypen und den Klassenwechsel in B Zellen. Mit der Entwicklung oder Funktion von pDZ wurde BATF bisher nicht in Verbindung gebracht.In Vorarbeiten beobachteten wir (i) eine hohe Expression von BATF in Typ I IFN produzierenden pDZ, (ii) erhöhte Frequenzen von pDZ in Flt3-L Kulturen und sekundären lymphatischen Organen nach TLR9-Aktivierung von Batf-defizienten (Batf-/-) Mäusen, (iii) eine niedrigere Oberflächenexpression des DZ Markers CD11c in Batf-/- pDZ, (iv) erhöhte Mengen von Typ I IFN produziert von Batf-/- pDZ nach TLR9-Aktivierung in vitro und im Serum von mit Lymphozytärem Choriomeningitis Virus (LCMV) infizierten Batf-/- Mäusen und (v) eine reduzierte virale Infektionsrate in vitro in Gegenwart von Batf-/- pDZ, im Vergleich zu Batf+/+ Kontrollen. Außerdem, ist (vi) eine Typ I IFN Signatur und Expressionsunterschiede in Genen der DZ Differenzierung in ersten Transkriptomanalysen von Batf-/- gegenüber Batf+/+ pDZ zu erkennen. Die vorgeschlagene Studie soll die Mechanismen der BATF-vermittelten Funktionen in Entwicklung und Effektorfunktionen in pDZ in antiviralen Immunantworten definieren. Einerseits werden wir die molekularen Mechanismen der BATF-vermittelten Regulation der Typ I IFN Produktion in pDZ aufklären, durch Genom-weites Profiling nach Aktivierung transkriptionelle und epigenetische zeitliche Muster in Batf-/- gegenüber Batf+/+ pDZ definieren und BATF-Interaktionspartner im Aktivierungskomplex identifizieren. Die zweite Projektschiene wird die Rolle von BATF in der pDZ Entwicklung unter Verwendung pDZ-spezifischer BATF-defizienter Mäuse und kompetitiver Knochenmarkschimären analysieren und pDZ-spezifische BATF Funktionen in der LCMV Infektion charakterisieren.Detaillierte Analysen der BATF-regulierten Funktionen und Signalwege in pDZ werden essentielle Informationen für eine therapeutische Manipulation von BATF in Infektionskrankheiten und Interferonopathien erbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen