Charakterisierung der Funktion von BATF in Entwicklung und Typ I IFN Produktion von plasmazytoiden Dendritischen Zellen in der antiviralen Immunantwort
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) können große Mengen von Typ-I-Interferonen (IFN) produzieren. Daher spielen pDCs eine wichtige und komplexe Rolle bei Infektionen, indem sie schützende Immunreaktionen vermitteln oder Immunpathologien verursachen. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die der pDC-vermittelten Immunregulierung zugrunde liegen, sind nach wie vor nur unzureichend bekannt. Auf der Suche nach neuen molekularen Regulatoren von pDC-Funktionen, fanden wir heraus, dass der basic leucine zipper transcription factor ATF-like (BATF) in IFNβ-produzierenden pDCs hoch exprimiert ist, obwohl er bisher nicht mit der pDC-Differenzierung oder Funktion in Verbindung gebracht wurde. Um die Auswirkungen von BATF auf die Expression von Typ-I-IFN zu beurteilen, setzten wir Batf-defiziente Mäuse ein. Im Vergleich zu Wildtyp (WT) Kontrolltieren wiesen pDCs aus BATF-/- Mäusen nach CpG-Stimulation in vitro eine erhöhte Produktion von Typ-I-IFN sowohl auf mRNA- als auch auf Protein-Ebene auf. In vivo zeigten Batf-/- Mäuse im Vergleich zu WT- Tieren zu frühen Zeitpunkten nach CpG-Injektion oder LCMV-Infektion erhöhte Serumspiegel von Typ-I-IFN. Um die transkriptionellen und epigenetischen Unterschiede zwischen Batf+/+ und Batf-/- pDCs aufzuklären, wurde ein Multi-omics-Ansatz in Verbindung mit genomweiter BATF-ChIP-Sequenzierung eingesetzt. Dies ergab einen indirekten Wirkmechanismus der BATF-vermittelten IFN I-Regulierung und identifizierte den Zink-Finger-Transkriptionsfaktor DC-SCRIPT als neues BATF-Zielgen mit der Fähigkeit, die IFN I-Expression in pDCs direkt zu unterdrücken. Unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass BATF eine bisher nicht identifizierte Rolle bei der Regulierung von pDC-abhängigen Typ-I-IFN-Reaktionen spielt, indem es die Expression des Transkriptionsregulators DC-SCRIPT kontrolliert, der mit dem Transkriptionsfaktor IRF7 interagiert und dadurch dessen Transkriptionsaktivitäten unterdrückt. Darüber hinaus wiesen das Knochenmark und die sekundären lymphatischen Organe von Batf-/- im Vergleich zu Batf+/+ Mäusen eine erhöhte Frequenz von reifen pDCs und mehreren pDC-Vorläuferpopulationen auf. Umgekehrt bewirkte die Überexpression von Batf in der Hoxb8-Fl Vorläuferzelllinie eine Suppression der pDC-Differenzierung. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass BATF eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Entwicklungspotenzials von DC-Vorläuferzellen und der Aufrechterhaltung der Homöostase von DC-Subsets spielt, indem es die Expressionsniveaus von nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren moduliert, die Lineage-Entscheidung von DCs kontrollieren. Diese Ergebnisse tragen wesentlich zu unserem Verständnis der molekularen Mechanismen der Entwicklung und Regulierung der Typ-I-IFN-Expression in pDCs bei und geben damit wichtige neue Aufschlüsse über die Steuerung antiinfektiöser Immunantworten und der Typ-I-IFN- vermittelten Autoimmunität.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dendritic Cells: Neglected Modulators of Peripheral Immune Responses and Neuroinflammation in Mood Disorders?. Cells, 10(4), 941.
Leite, Dantas Rafael; Freff, Jana; Ambrée, Oliver; Beins, Eva C.; Forstner, Andreas J.; Dannlowski, Udo; Baune, Bernhard T.; Scheu, Stefanie & Alferink, Judith
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The transcription factor reservoir and chromatin landscape in activated plasmacytoid dendritic cells. BMC Genomic Data, 22(1).
Mann-Nüttel, Ritu; Ali, Shafaqat; Petzsch, Patrick; Köhrer, Karl; Alferink, Judith & Scheu, Stefanie
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Dendritic cell functions in vivo: A user's guide to current and next‐ generation mutant mouse models. European Journal of Immunology, 52(11), 1712-1749.
Dalod, Marc & Scheu, Stefanie
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Epigenetic Activation of Plasmacytoid DCs Drives IFNAR-Dependent Therapeutic Differentiation of AML. Cancer Discovery, 12(6), 1560-1579.
Salmon, Jessica M.; Todorovski, Izabela; Stanley, Kym L.; Bruedigam, Claudia; Kearney, Conor J.; Martelotto, Luciano G.; Rossello, Fernando; Semple, Timothy; Arnau, Gisela Mir; Zethoven, Magnus; Bots, Michael; Bjelosevic, Stefan; Cluse, Leonie A.; Fraser, Peter J.; Litalien, Veronique; Vidacs, Eva; McArthur, Kate; Matthews, Antony Y.; Gressier, Elise ... & Johnstone, Ricky W.
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Guidelines for mouse and human DC generation. European Journal of Immunology, 53(11).
Lutz, Manfred B.; Ali, Shafaqat; Audiger, Cindy; Autenrieth, Stella E.; Berod, Luciana; Bigley, Venetia; Cyran, Laura; Dalod, Marc; Dörrie, Jan; Dudziak, Diana; Flórez‐Grau, Georgina; Giusiano, Lucila; Godoy, Gloria J.; Heuer, Marion; Krug, Anne B.; Lehmann, Christian H. K.; Mayer, Christian T.; Naik, Shalin H.; Scheu, Stefanie ... & Zenke, Martin
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BATF controls IFN I production via DC-SCRIPT in plasmacytoid dendritic cells.
Ali, Shafaqat; Mann-Nüttel, Ritu; Marson, Marcel; Leiser, Ben; Hoffe, Jasmina; Dress, Regine J.; Bhuyan, Mahamudul Hasan; Petzsch, Patrick; Köhrer, Karl; Xu, Haifeng C.; Lang, Philipp A.; Zhang, Shengbo; Chopin, Michaël; Nutt, Stephen L.; Alferink, Judith & Scheu, Stefanie
