Antigen-Targetierung von Dendritischen Zellen unter immunisierenden und tolererisierenden Bedingungen in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dendritische Zellen (DCs) sind äußerst wichtig für die Aufrechterhaltung peripherer Toleranz gegen körpereigene Antigene und symbiotische (kommensale) Bakterien, aber auch für die Initiation von zellulären und humoralen Immunantworten gegen eingedrungene Pathogene. Daher stellen DCs interessante Zielzellen für immuntherapeutische Ansätze dar. Ziel unsere Arbeiten war es, die Funktion der DCs in diesen beiden Vorgängen besser zu verstehen. Dazu haben wir Antikörper, die gegen endozytische Rezeptoren auf den verschiedenen DC-Subpopulationen und anderen Antigenpräsentierenden Zellen gerichtet sind, derart modifiziert, dass sie ein Antigen der Wahl in Antigenpräsentierende Zellen nach Bindung und Internalisierung des Antikörpers in vivo einschleusen können. Dadurch ist es uns möglich, DCs und andere Zellpopulationen in vivo mit Antigenen zu beladen und deren Funktion zu studieren. In unseren Untersuchungen fanden wir, dass Antigenbeladene CD11c+CD8+ DCs naive CD4+FoxP3+ T-Zellen in vivo unter nicht-inflammatorischen Bedingungen (Steady State) in CD4+FoxP3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) umwandeln konnten. Dieser Prozess war von einer intrinsischen TGF-ß Produktion in den CD11c+CD8+ DCs abhängig. Überdies fanden wir, dass CD11c+CD8" DCs dazu in der Lage waren, natürliche CD4+FoxP3+ Tregs zur Proliferation anzuregen. Unsere Daten lassen darauf schließen, dass die DC-Subpopulationen unterschiedliche Funktionen in der Antigen-spezifischen Generation und Expansion von Tregs haben, was auf eine genaue Kontrolle der peripheren Tregs hindeutet. Um auch die Rolle der DCs bei der Induktion einer Immunantwort besser zu verstehen, haben wir den Einfluss der verschiedenen DC-Subpopulationen auf bestimmte Immunstimuli untersucht. Dabei fanden wir, dass in Abhängigkeit des verwendeten immunstimulierenden TLR-Liganden, CD11c+CD8" DCs die Fähigkeit gewannen, extern aufgenommene Antigene an CD8+ T-Zellen, Kreuz zu präsentieren. Dieser Prozess war begleitet sowohl von einer massiven Hochregulation von Molekülen, die an der Prozessierung von Antigenen auf MHC-I beteiligt sind, als auch einem unterschiedlichen Wanderungsverhalten der DC-Subpopulationen. Darüber hinaus fanden wir, dass nicht nur CD11c+CD8+ DCs, sondern auch CD11c+CD8" DCs lang-anhaltende protektive und therapeutische anti-Tumorantworten induzieren konnten. Durch die Generierung neuer Antigen-Beladungsantikörper gegen aktivierende und inhibitorische Fc-Rezeptoren, die auf einer Vielzahl verschiedener Antigen-präsentierender Zellen exprimiert sind, konnten wir zeigen, dass die initiale Anregung naiver T-Zellen (Priming) ganz davon abhängig war, dass DCs das Antigen präsentierten. Dabei erschien es irrelavant für das Erreichen einer lang-anhaltenden Immunantwort oder Toleranzinduktion, ob ein aktivierender oder inhibitorischer Rezeptor mit Antigen beladen wurde. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Manipulation des Immunsystems für eine mögliche Immuntherapie mit DCs ein genaues Wissen über die DC-Subpopulationen und deren Reaktion unter inflammatorischen und nicht-inflammatorischen Bedingungen für den Erfolg der Therapie notwendig ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- CD8+ CD205+ splenic dendritic cells are specialized to induce Foxp3+ regulatory T cells. J Immunol. 2008 Nov 15;181(10):6923-33
Yamazaki S, Dudziak D, Heidkamp GF, Fiorese C, Bonito AJ, Inaba K, Nussenzweig MC, Steinman RM
- In vivo enzymatic modulation of IgG glycosylation inhibits autoimmune disease in an IgG subclass-dependent manner. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Sep 30;105(39):15005-9
Albert H, Collin M, Dudziak D, Ravetch JV, Nimmerjahn F
- Advances in cellular therapy: 5th International Symposium on the clinical use of cellular products, 19 and 20 March 2009, Nürnberg, Germany. Cancer Immunol Immunother. 2010 Nov;59(11):1745-56
Ullrich E, Bosch J, Aigner M, Völkl S, Dudziak D, Spriewald B, Schuler G, Andreesen R, Mackensen A
- Efficient generation of a monoclonal antibody against the C-type Lectin receptor DCIR by targeting murine dendritic cells. Immunol Lett. 2010 Aug 16;132(1-2):69-78. Epub 2010 Jun 8
Heidkamp GF, Neubert K, Haertel E, Nimmerjahn F, Nussenzweig MC, Dudziak D
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Nimmerjahn F, Lux A, Albert H, Woigk M, Lehmann C, Dudziak D, Smith P, Ravetch JV
- Route of antigen uptake differentially impacts presentation by dendritic cells and activated monocytes. J Immunol. 2010 Sep 15;185(6):3426-35
Kamphorst, AO, Guermonprez P, Dudziak D, Nussenzweig MC
- Targeting of LcrV virulence protein from Yersinia pestis to dendritic cells protects mice against pneumonic plague. Eur J Immunol. 2010 Oct;40(10):2791-6
Do Y, Koh H, Park CG, Dudziak D, Seo P, Mehandru S, Choi JH, Cheong C, Park S, Perlin DS, Powell BS, Steinman RM
- Antigen Targeting to Plasmacytoid Dendritic Cells via Siglec-H Inhibits Th Cell-Dependent Autoimmunity. J Immunol. 2011 Dec 15;187(12):6346-56
Loschko J, Heink S, Hackl D, Dudziak D, Reindl W, Korn T, Krug AB
- Fcγ receptor IIB (FcγRIIB) maintains humoral tolerance in the human immune system in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Nov 15;108(46):18772-18777
Baerenwaldt A, Lux A, Danzer H, Spriewald BM, Ullrich E, Heidkamp G, Dudziak D, Nimmerjahn F
- Monocyte subsets involved in immunoglobulin G mediated effector functions in vivo. Immunity. 2011 Dec 23;35(6):932-44
Biburger M, Albert H, Woigk M, Dudziak D, Mack M, Ravetch JV, Nimmerjahn F
- Tuning T cell responses by antigen targeting to plasmacytoid dendritic cells in vivo. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):6718-25
Loschko J, Hackl D, Dudziak D, Reindl W, Krug A
- Advances in cellular therapy: 6th International Symposium on the clinical use of cellular products, March 24 and 25, 2011, Erlangen, Germany. Cancer Immunol Immunother. 2012 Mar;61(3):433-43
Ullrich E, Bosch J, Aigner M, Voelkl S, Kroeger I, Hoffmann P, Kreutz M, Dudziak D, Gerbitz A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00262-011-1190-4) - Dynamic imaging reveals promiscuous crosspresentation of blood-borne antigens to naive CD8+ T cells in the bone marrow. Blood. 2013 Jul 11;122(2):193-208
Milo I, Sapoznikov A, Kalchenko V, Tal O, Krauthgamer R, van Rooijen N, Dudziak D, Jung S, Shakhar G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-401265) - Antigen Delivery to CD11c+CD8- Dendritic Cells Induces Protective Immune Responses against Experimental Melanoma in Mice In vivo. J Immunol. 2014 Jun 15;192(12):5830-8
Neubert K, Lehmann CH, Heger L, Baranska A, Staedtler AM, Buchholz VR, Yamazaki S, Heidkamp GF, Eissing N, Zebroski H, Nussenzweig MC, Nimmerjahn F, Dudziak D
(Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300975) - Easy performance of 6-color confocal immunofluorescence with 4-laser line microscopes. Immunol Lett. 2014 Apr 12;161(1):1-5
Eissing N, Heger L, Baranska A, Cesnjevar R, Büttner-Herold M, Söder S, Hartmann A, Heidkamp GF, Dudziak D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.imlet.2014.04.003)
