Antigen-Targetierung von Dendritischen Zellen unter immunisierenden und tolererisierenden Bedingungen in vivo
Final Report Abstract
Dendritische Zellen (DCs) sind äußerst wichtig für die Aufrechterhaltung peripherer Toleranz gegen körpereigene Antigene und symbiotische (kommensale) Bakterien, aber auch für die Initiation von zellulären und humoralen Immunantworten gegen eingedrungene Pathogene. Daher stellen DCs interessante Zielzellen für immuntherapeutische Ansätze dar. Ziel unsere Arbeiten war es, die Funktion der DCs in diesen beiden Vorgängen besser zu verstehen. Dazu haben wir Antikörper, die gegen endozytische Rezeptoren auf den verschiedenen DC-Subpopulationen und anderen Antigenpräsentierenden Zellen gerichtet sind, derart modifiziert, dass sie ein Antigen der Wahl in Antigenpräsentierende Zellen nach Bindung und Internalisierung des Antikörpers in vivo einschleusen können. Dadurch ist es uns möglich, DCs und andere Zellpopulationen in vivo mit Antigenen zu beladen und deren Funktion zu studieren. In unseren Untersuchungen fanden wir, dass Antigenbeladene CD11c+CD8+ DCs naive CD4+FoxP3+ T-Zellen in vivo unter nicht-inflammatorischen Bedingungen (Steady State) in CD4+FoxP3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) umwandeln konnten. Dieser Prozess war von einer intrinsischen TGF-ß Produktion in den CD11c+CD8+ DCs abhängig. Überdies fanden wir, dass CD11c+CD8" DCs dazu in der Lage waren, natürliche CD4+FoxP3+ Tregs zur Proliferation anzuregen. Unsere Daten lassen darauf schließen, dass die DC-Subpopulationen unterschiedliche Funktionen in der Antigen-spezifischen Generation und Expansion von Tregs haben, was auf eine genaue Kontrolle der peripheren Tregs hindeutet. Um auch die Rolle der DCs bei der Induktion einer Immunantwort besser zu verstehen, haben wir den Einfluss der verschiedenen DC-Subpopulationen auf bestimmte Immunstimuli untersucht. Dabei fanden wir, dass in Abhängigkeit des verwendeten immunstimulierenden TLR-Liganden, CD11c+CD8" DCs die Fähigkeit gewannen, extern aufgenommene Antigene an CD8+ T-Zellen, Kreuz zu präsentieren. Dieser Prozess war begleitet sowohl von einer massiven Hochregulation von Molekülen, die an der Prozessierung von Antigenen auf MHC-I beteiligt sind, als auch einem unterschiedlichen Wanderungsverhalten der DC-Subpopulationen. Darüber hinaus fanden wir, dass nicht nur CD11c+CD8+ DCs, sondern auch CD11c+CD8" DCs lang-anhaltende protektive und therapeutische anti-Tumorantworten induzieren konnten. Durch die Generierung neuer Antigen-Beladungsantikörper gegen aktivierende und inhibitorische Fc-Rezeptoren, die auf einer Vielzahl verschiedener Antigen-präsentierender Zellen exprimiert sind, konnten wir zeigen, dass die initiale Anregung naiver T-Zellen (Priming) ganz davon abhängig war, dass DCs das Antigen präsentierten. Dabei erschien es irrelavant für das Erreichen einer lang-anhaltenden Immunantwort oder Toleranzinduktion, ob ein aktivierender oder inhibitorischer Rezeptor mit Antigen beladen wurde. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Manipulation des Immunsystems für eine mögliche Immuntherapie mit DCs ein genaues Wissen über die DC-Subpopulationen und deren Reaktion unter inflammatorischen und nicht-inflammatorischen Bedingungen für den Erfolg der Therapie notwendig ist.
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