Die Bedeutung von Lrat für den Stoffwechsel und das Überleben von Kardiomyozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Störungen der mitochondrialen Energetik und des Vitamin A-Stoffwechsels sind mit der Pathogenese von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) assoziiert. Wir untersuchten in unserem Projekt die gewebsspezifische Bedeutung von Vitamin A für die mitochondriale Funktion und Organschäden bei T2D. Zur kombinierten Induktion einer Vitamin A-Defizienz und eines T2D wurde das transgene Mausmodell mit Deletion des Enzyms Lecithin-Retinol-Acyltransferase (Lrat) mit Vitamin A-defizienter, fettreicher Diät gefüttert. Lrat vermittelt die Speicherung von Vitamin A-Derivaten, sog. Retinoiden. Lrat-defiziente Mäuse haben eine verminderte Fähigkeit Vitamin A zu speichern. Als Kontrollen dienten Wildtyp-Mäuse, die mit Vitamin A-haltiger, fettreicher Diät gefüttert wurden. Die mitochondriale Atmungskapazität und der Organumbau wurden in Herz-, Leber-, Skelettmuskel- und Nierengewebe untersucht. Diese Organe werden durch T2D geschädigt und spielen gleichfalls für die Pathogenese des T2D eine zentrale Rolle. In den Herzen der Wildtypmäuse waren die morphologische Struktur, die kontraktile Funktion und die mitochondriale Atmungskapazität nach 20wöchiger Fütterung mit fettreicher Diät erhalten. Unsere RNA-Sequenzierung zeigte, dass Vitamin A nach Entwicklung eines T2D die Expression von Genen vermittelt, die in die Fettsäureoxidation, die Glykolyse, den Citrat-Zyklus und die mitochondriale Atmungskette involviert sind. In der Leber hat Vitamin A bei T2D keinen Einfluss auf die mitochondriale Atmungskapazität. Die histopathologische und Genexpressionsanalyse zeigte, dass Vitamin A für die Entwicklung einer Fettleber und pathologische Umbauvorgänge verantwortlich ist. Im Skelettmuskelgewebe hat Vitamin A nach Fütterung mit hochkalorischer Diät keinen Einfluss auf die mitochondriale Atmungskapazität. Es wurden keine morphologischen Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. In der Niere wurde die mitochondriale Atmungskapazität nicht durch Vitamin A-Defizienz und T2D beeinflusst. Interessanterweise vermittelte Vitamin A im Nierengewebe die Hochregulation von mit pathologischen Umbauvorgängen assoziierten Genen. Zusammenfassend identifizierte unsere Studie eine unerwartete, gewebsspezifische Rolle von Vitamin A bei T2D, die die Genexpression für pathologische Umbauvorgängen reguliert und unabhängig von der mitochondrialen Funktion zu Organschäden führt. Weiterhin identifizierten wir ein Transkriptionsprogramm, durch das Vitamin A die Expression von in die myokardiale Energetik involvierten Genen bei T2D reguliert und somit möglicherweise das spätere Auftreten einer mitochondrialen und kontraktilen Dysfunktion verhindert. Unsere Ergebnisse führen somit zu einem besseren Verständnis von der Rolle von Vitamin A bei der Entwicklung von T2D-verursachter Organschäden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Vitamin A preserves cardiac energetic gene expression in a murine model of diet-induced obesity. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 323(6), H1352-H1364.
Naasner, Lea; Froese, Natali; Hofmann, Winfried; Galuppo, Paolo; Werlein, Christopher; Shymotiuk, Ivanna; Szaroszyk, Malgorzata; Erschow, Sergej; Amanakis, Georgios; Bähre, Heike; Kühnel, Mark P.; Jonigk, Danny D.; Geffers, Robert; Seifert, Roland; Ricke-Hoch, Melanie; Wende, Adam R.; Blaner, William S.; Abel, E. Dale; Bauersachs, Johann & Riehle, Christian
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Vitamin A Preserves Cardiac Energetic Gene Expression in a Murine Model of Diet-Induced Obesity. Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Mannheim. Postervortrag. Clinical Research in Cardiology (2023) 112:100; P960.
Naasner L., Froese N., Galuppo P., Werlein C., Szaroszyk M., Erschow S., Kühnel M.P., Jonigk D.D., Geffers G., Ricke-Hoch M., Bauersachs J. & Riehle C.
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Vitamin A regulates tissue-specific organ remodeling in diet-induced obesity independent of mitochondrial function. Frontiers in Endocrinology, 14.
Shymotiuk, Ivanna; Froese, Natali; Werlein, Christopher; Naasner, Lea; Szaroszyk, Malgorzata; Kühnel, Mark P.; Jonigk, Danny D.; Blaner, William S.; Wende, Adam R.; Abel, E. Dale; Bauersachs, Johann & Riehle, Christian
