CCL20 abhängiger Onco-Immuno-Crosstalk im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Arlt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414216991

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt wurde mittels einem translationalen Ansatz in murinen und menschlichen Inund Ex-vivo-Modellen die klinische Relevanz des Onko-Immuno-Crosstalks bei Duktalen Pankreaskarzinom (PDAC) mit Fokus auf CCL20 untersucht. Unser Ziel war es mithilfe eines vereinfachten Co-Kulturmodells die beteiligten Immunzellen detaillierter zu charakterisieren, um die Mechanismen des CCL20-vermittelten Onko-Immuno-Crosstalks besser zu verstehen. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass PDAC-Zellen über CCL20 Immunzellen rekrutieren und diese Immunzellen IL-17a produzieren und sezernieren. Übereinstimmend hiermit konnte einerseits durch eine Blockierung von IL-17 der PBMC-vermittelte Apoptoseschutz aufgehoben werden. Andererseits konnte durch die Verwendung von rekombinantem IL-17 der durch PMBC-Überstand vermittelten Schutz von PDAC-Zellen vor TRAIL-induzierter Apoptose nachgeahmt werden. Unter Verwendung eines orthotopen syngenen Mausmodells des PDAC mit verschiedenen CCL20-profizienten und –defizienten PDAC-Zellen konnten wir eine In-vivo- Relevanz für die Therapieresistenz von CCL20-vermitteltem Onko-Immuno-Crosstalk in murinem PDAC bestätigen. Abschließen haben wir versucht, ein menschliches Organoid-Kokultursystem als Plattform für translationale Therapietests zu etablieren, bei dem EUS-gesteuerten Biopsien von PDAC-Patienten mit peripheren PBMC derselben Patienten kultiviert werden sollen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Nuclear factor E2-related factor-2 has a differential impact on MCT1 and MCT4 lactate carrier expression in colonic epithelial cells: a condition favoring metabolic symbiosis between colorectal cancer and stromal cells. Oncogene, 37(1), 39-51.
  Diehl, K.; Dinges, L.-A.; Helm, O.; Ammar, N.; Plundrich, D.; Arlt, A.; Röcken, C.; Sebens, S. & Schäfer, H.
  
• Acute sedation-associated complications in GI endoscopy (ProSed 2 Study): results from the prospective multicentre electronic registry of sedation-associated complications. Gut, 68(3), 445-452.
  Behrens, Angelika; Kreuzmayr, Anton; Manner, Hendrik; Koop, Herbert; Lorenz, Albrecht; Schaefer, Claus; Plauth, Mathais; Jetschmann, Jens-Uwe; von Tirpitz, Christian; Ewald, Marcus; Sackmann, Michael; Renner, Wanja; Krüger, Martin; Schwab, Dieter; Hoffmann, Werner; Engelke, Olaf; Pech, Oliver; Kullmann, Frank; Pampuch, Sonja ... & Ell, Christian
  
• MTOR inhibitor-based combination therapies for pancreatic cancer. British Journal of Cancer, 118(3), 366-377.
  Hassan, Zonera; Schneeweis, Christian; Wirth, Matthias; Veltkamp, Christian; Dantes, Zahra; Feuerecker, Benedikt; Ceyhan, Güralp O.; Knauer, Shirley K.; Weichert, Wilko; Schmid, Roland M.; Stauber, Roland; Arlt, Alexander; Krämer, Oliver H.; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Saur, Dieter & Schneider, Günter
  
• Severe bleeding is a rare event in patients receiving lumen-apposing metal stents for the drainage of pancreatic fluid collections. Gut, 68(5), 945-946.
  Zeissig, Sebastian; Sulk, Stefan; Brueckner, Stefan; Matthes, Katja; Hohmann, Margarete; Reichel, Stephanie; Ellrichmann, Mark; Arlt, Alexander; Will, Uwe & Hampe, Jochen
  
• The antioxidant transcription factor Nrf2 modulates the stress response and phenotype of malignant as well as premalignant pancreatic ductal epithelial cells by inducing expression of the ATF3 splicing variant ΔZip2. Oncogene, 38(9), 1461-1476.
  Kha, My-Lan; Hesse, Lisa; Deisinger, Florian; Sipos, Bence; Röcken, Christoph; Arlt, Alexander; Sebens, Susanne; Helm, Ole & Schäfer, Heiner
  
• TRAIL/NF-κB/CX3CL1 Mediated Onco-Immuno Crosstalk Leading to TRAIL Resistance of Pancreatic Cancer Cell Lines. International Journal of Molecular Sciences, 19(6), 1661.
  Geismann, Claudia; Erhart, Wiebke; Grohmann, Frauke; Schreiber, Stefan; Schneider, Günter; Schäfer, Heiner & Arlt, Alexander
  
• Vedolizumab is associated with changes in innate rather than adaptive immunity in patients with inflammatory bowel disease. Gut, 68(1), 25-39.
  Zeissig, Sebastian; Rosati, Elisa; Dowds, C. Marie; Aden, Konrad; Bethge, Johannes; Schulte, Berenice; Pan, Wei Hung; Mishra, Neha; Zuhayra, Maaz; Marx, Marlies; Paulsen, Maren; Strigli, Anne; Conrad, Claudio; Schuldt, Dörthe; Sinha, Anupam; Ebsen, Henriette; Kornell, Sabin-Christin; Nikolaus, Susanna; Arlt, Alexander ... & Schreiber, Stefan
  
• Diagnostic and interventional digital pancreatoscopy as an “all-in-one” approach in chronic pancreatitis: a case report. Endoscopy, 51(10), E288-E289.
  Ellrichmann, Mark; Bethge, Johannes; Aselmann, Heiko; Becker, Thomas; Schreiber, Stefan & Arlt, Alexander
  
• Do We Really Need Another Special Issue on NF-κB in Cancer and Inflammation?. Cancers, 11(12), 1978.
  Geismann, Claudia & Arlt, Alexander
  
• EUS-guided drainage in the management of postoperative pancreatic leaks and fistulas (with video). Gastrointestinal Endoscopy, 89(2), 311-319.e1.
  Jürgensen, Christian; Distler, Marius; Arlt, Alexander; Brückner, Stefan; Ellrichmann, Mark; Matthes, Katja; Ludwig, Marleen; Sulk, Stephan; Romberg, Laura; Zeissig, Sebastian; Schafmayer, Clemens; Hinz, Sebastian; Welsch, Thilo; Bahra, Marcus; Aselmann, Heiko; Weitz, Jürgen; Klein, Fritz; Becker, Thomas & Hampe, Jochen
  
• NF-κB Dependent Chemokine Signaling in Pancreatic Cancer. Cancers, 11(10), 1445.
  Geismann, Claudia; Schäfer, Heiner; Gundlach, Jan-Paul; Hauser, Charlotte; Egberts, Jan-Hendrik; Schneider, Günter & Arlt, Alexander
  
• Coming in the Air: Hypoxia Meets Epigenetics in Pancreatic Cancer. Cells, 9(11), 2353.
  Geismann, Claudia & Arlt, Alexander
  
• Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic walled-off necrosis using 20-mm versus 15-mm lumen-apposing metal stents: an international, multicenter, case-matched study. Endoscopy, 52(03), 211-219.
  Parsa, Nasim; Nieto, Jose M.; Powers, Patrick; Mitsuhashi, Shuji; Abdelqader, Abdelhai; Hadzinakos, George; Anderloni, Andrea A.; Fugazza, Alessandro; James, Theodore W.; Arlt, Alexander; Ellrichmann, Mark; Aparicio, Jose Ramon; Trindade, Arvind J.; Stevens, Tyler K.; Chahal, Prabhleen; Shah, Shawn L.; Messallam, Ahmed A.; Lang, Gabriel; Fejleh, M. Phillip ... & Khashab, Mouen A.
  
• Impact of the Monocarboxylate Transporter-1 (MCT1)-Mediated Cellular Import of Lactate on Stemness Properties of Human Pancreatic Adenocarcinoma Cells. Cancers, 12(3), 581.
  Sandforth, Leontine; Ammar, Nourhane; Dinges, Lisa Antonia; Röcken, Christoph; Arlt, Alexander; Sebens, Susanne & Schäfer, Heiner
  
• Stem Cells and Organoid Technology in Precision Medicine in Inflammation: Are We There Yet?. Frontiers in Immunology, 11.
  Tran, Florian; Klein, Christine; Arlt, Alexander; Imm, Simon; Knappe, Evelyn; Simmons, Alison; Rosenstiel, Philip & Seibler, Philip
  
• The safety and efficacy of a new 20-mm lumen apposing metal stent (lams) for the endoscopic treatment of pancreatic and peripancreatic fluid collections: a large international, multicenter study. Surgical Endoscopy, 35(4), 1741-1748.
  Anderloni, Andrea; Fabbri, Carlo; Nieto, Jose; Uwe, Will; Dollhopf, Markus; Aparicio, José Ramón; Perez-Miranda, Manuel; Tarantino, Ilaria; Arlt, Alexander; Vleggaar, Frank; Vanbiervliet, Geoffrey; Hampe, Jochen; Kahaleh, Michel; Vila, Juan J.; Dayyeh, Barham K. Abu; Storm, Andrew C.; Fugazza, Alessandro; Binda, Cecilia; Charachon, Antoine ... & Kunda, Rastislav
  
• Get rid of pancreatic cancer by inhibiting garbage disposal?. Translational Oncology, 14(1), 100968.
  Geismann, Claudia & Arlt, Alexander
  
• Important role of Nfkb2 in the KrasG12D-driven carcinogenesis in the pancreas. Pancreatology, 21(5), 912-919.
  Hassan, Zonera; Schneeweis, Christian; Wirth, Matthias; Müller, Sebastian; Geismann, Claudia; Neuß, Thorsten; Steiger, Katja; Krämer, Oliver H.; Schmid, Roland M.; Rad, Roland; Arlt, Alexander; Reichert, Maximilian; Saur, Dieter & Schneider, Günter
  
• AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(1).
  Schneeweis, Christian; Diersch, Sandra; Hassan, Zonera; Krauß, Lukas; Schneider, Carolin; Lucarelli, Daniele; Falcomatà, Chiara; Steiger, Katja; Öllinger, Rupert; Krämer, Oliver H.; Arlt, Alexander; Grade, Marian; Schmidt-Supprian, Marc; Hessmann, Elisabeth; Wirth, Matthias; Rad, Roland; Reichert, Maximilian; Saur, Dieter & Schneider, Günter
  
• Endoscopic Management of Anastomotic Leakage after Esophageal Surgery: Ten Year Analysis in a Tertiary University Center. Clinical Endoscopy, 55(1), 58-66.
  El-Sourani, Nader; Miftode, Sorin; Bockhorn, Maximilian; Arlt, Alexander & Meinhardt, Christian
  
• Incidence of ablation‐induced esophageal lesions and gastroparesis in patients undergoing ablation index guided high power short duration atrial fibrillation ablation. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 34(1), 82-89.
  List, Stephan; Meinhardt, Christian; Mueller, Julian; Deneke, Thomas; Barth, Sebastian; Waechter, Christian; Luesebrink, Ulrich; Elsaesser, Albrecht; Arlt, Alexander & Halbfass, Philipp
  
• Role of Epithelial-to-Mesenchymal Transition for the Generation of Circulating Tumors Cells and Cancer Cell Dissemination. Cancers, 14(22), 5483.
  Noubissi, Nzeteu Gaetan Aime; Geismann, Claudia; Arlt, Alexander; Hoogwater, Frederik J. H.; Nijkamp, Maarten W.; Meyer, N. Helge & Bockhorn, Maximilian
  
• The HSF1-CPT1a Pathway Is Differentially Regulated in NAFLD Progression. Cells, 11(21), 3504.
  Breternitz, Wiebke; Sandkühler, Friedrich; Grohmann, Frauke; Hampe, Jochen; Brosch, Mario; Herrmann, Alexander; Schafmayer, Clemens; Meinhardt, Christian; Schreiber, Stefan; Arlt, Alexander & Geismann, Claudia
  
• High prevalence of incidental endoscopic findings at routine endoscopy after atrial fibrillation ablation: Do we need a screening endoscopy for the upper gastrointestinal tract in the general population?. European Journal of Internal Medicine, 111, 54-62.
  Meinhardt, Christian; List, Stephan; Chamieh, Alexander Elias; Fehrendt, Hinrich; Meves, Volker; Mohamed, Moustafa; Müller, Julian; Deneke, Thomas; Geismann, Claudia; Elsässer, Albrecht; Arlt, Alexander & Halbfass, Philipp
  
• NF-κB/RelA controlled A20 limits TRAIL-induced apoptosis in pancreatic cancer. Cell Death & Disease, 14(1).
  Geismann, Claudia; Hauser, Charlotte; Grohmann, Frauke; Schneeweis, Christian; Bölter, Nico; Gundlach, Jan-Paul; Schneider, Günter; Röcken, Christoph; Meinhardt, Christian; Schäfer, Heiner; Schreiber, Stefan & Arlt, Alexander