Aufklärung der physiologischen Bedeutung von regulatorischen B-Zellen und von aus regulatorischen B-Zellen stammendem IgA auf die mukosale Immunität mit Hilfe neuartiger genetischer Tiermodelle

• Antragstellerin: Professorin Dr. Kyeong-Hee Lee
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414359384

Zunehmende klinische Hinweise bringen immunregulatorische B-Zellen mit humanen Krankheiten in Verbindung. Grundlegenden Fragen zur zellulären Natur und zum Funktionsmechanismus dieser regulatorischen B-Zellen sind jedoch noch vielfach ungelöst. In diesem Folgeantrag befassen wir uns mit ungeklärten Fragen zum immunmodulatorischen Mechanismus von regulatorischen B-Zellen und untersuchen mit Hilfe neuartiger genetischer Tiermodelle die physiologische Bedeutung dieser Zellen und ihrer Abkömmlinge bei chronischer Darmentzündung und entzündungsbedingter Tumorgenese. In Vorarbeiten haben wir funktionelle Eigenschaften von regulatorischen B-Zellen (‚Bregs‘) analysiert und gezeigt, dass ‚Bregs‘ eine ausgeprägte Fähigkeit haben sich zu IgA-Plasmazellen zu differenzieren. Außerdem zeigten unsere Studien, dass von ‚Bregs‘ abstammende IgA-Antikörper bei chronischer Kolitis und Kolitis-assoziiertem Darmkrebs die Entwicklung einer schützenden Darmmikrobiota fördern. Aufbauend auf diesen bislang unbekannten Aspekten der Biologie regulatorischer B-Zellen wollen wir in diesem Folgeprojekt die physiologische Funktion von von ‚Bregs‘-abstammendem IgA auf die Darmmikrobiota genauer charakterisieren und dafür ein innovatives ‚IL-10-lineage-tracing‘ Reportermausmodell etablieren, welches uns erstmals ermöglicht von ‚Bregs‘-abstammede IgA-Plasmazellen eindeutig in vivo zu identifizieren und deren spezifische Funktion unter normalen, als auch pathologischen Bedingungen zu untersuchen. Außerdem umfassen unsere Studien auch die Klonierung von rekombinanten von ‚Bregs‘-abstammenden IgA-Antikörpern (mittels Einzelzell-BCR-Repertoire-Analyse) und die Untersuchung ihrer Antigenspezifität und funktionellen Aktivität auf die Darmmikrobiota. Die vorherige DFG-Förderung ermöglichte uns auch die Generierung einer transgenen Maus, welche den ‚Breg-Regulator‘ Fcmr(Toso) auf B-Zellen überexprimiert. Basierend auf unseren Vorarbeiten erwarten wir, dass diese Mäuse eine reduzierte Anzahl oder sogar keine ‚Bregs‘ haben und somit als neuartiges Tiermodell dienen, um die physiologische Relevanz regulatorischer B-Zellen bei der Entwicklung von Entzündungskrankheiten zu studieren. Da die Überexpression von Fcmr(Toso) eng mit der Entstehung von B-Zell-Lymphomen verbunden ist, könnten diese Mäuse auch als neuartiges Krebsmodell dienen. Im zweiten Teil unserer Studien werden wir deshalb eine detaillierte phänotypische Charakterisierung dieser neu entwickelten transgenen Mäuse durchführen, besonders in Hinblick auf die Entwicklung chronisch-entzündlicher Immunkrankheiten, sowie von B Zell-Lymphomen. Die Ergebnisse unserer Studien werden das Verständnis der Funktionsmechanismen von regulatorischen B-Zellen bei der Kontrolle chronischer Entzündungen konzeptionell grundlegend erweitern und könnten möglicherweise sogar neue therapeutische Perspektiven für von ‚Bregs‘-abstammenden IgA-Antikörpern bei entzündlichen Erkrankungen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen