Synchronisation und Entrainment circadianer Systeme: Oszillatortheorie trifft Chronobiologie

• Antragsteller: Dr. Christoph Schmal
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414704559

Circadiane Uhren sind endogene Taktgeber, die es einem Organismus erlauben seine physiologischen Prozesse zu einem optimalen Tageszeitpunkt auszuführen. Der circadiane Schrittmacher von Säugetieren ist ein komplexes System, dessen raumzeitliche Organisation auf verschiedenen regulatorischen Ebenen kontrolliert wird. Zellautonome Oszillatoren werden auf Netzwerkebene durch gegenseitige Kopplungen koordiniert, um präzise physiologische Rhythmen zu erzeugen, die sich gleichsam plastisch verschiedenen Umweltbedingungen anpassen können. In dem vorliegenden Projekt wird die Synchronisation und das Entrainment chronobiologischer Systeme auf den verschiedenen Ebenen ihrer hierarchischen Organisation mithilfe mathematischer Modellierung, in enger Verknüpfung mit experimentellen Arbeiten, untersucht. Wir identifizieren Designprinzipien des intrazellulären genregulatorischen Netzwerks, welches für die Erzeugung der Einzelzellrhythmik verantwortlich ist. Wir klären, welche Oszillatoreigenschaften und Topologien des intrazellulären Netzwerks die experimentell beobachtete transiente Entkopplung von Uhrgenen erzeugt. Darüberhinaus werden in der Säugetieruhr viele Eigenschaften wie dessen Präzision oder die interne Repräsentation der Photoperiode (Jahreszeit) auf der Netzwerkebene des Nucleus suprachiasmaticus (SCN) reguliert, indem ca. 20.000 Neuronen über Neurotransmitter, synaptische Kopplungen oder Gap-Junctions interagieren. Die Beiträge und Gewichtung der unterschiedlichen Kopplungsfaktoren ist weiterhin unklar. In diesem Projekt werden wir die Mechanismen und Funktionen, denen die raumzeitliche Organisation der rhythmischen Genexpression des SCN zugrunde liegt, untersuchen. Dazu wenden wir zuvor eingeführte Analysetechniken und Netzwerkmodelle auf Daten zu verschiedenen experimentellen Präparierungen des circadianen Systems an (pharmakologische Behandlungen, Zeitgebersignale, Uhrmutanten). Wir konnten kürzlich nachweisen, dass der Hauptoszillator (SCN) nicht nur seinen eigenen Takt an periphere Oszillatoren weitergibt, sondern selbst von einem robust oszillierenden nicht-neuronalen Gehirnbereich, dem Plexus choroideus (CP), beeinflusst wird. Wir haben gezeigt, dass der CP seine Robustheit durch Gap-Junction-Kopplung von Einzelzelloszillatoren, die eine spezielle Korrelation zwischen Amplitude und Periode ("Twist") besitzen, erlangt. Durch datengetriebene Modelle, werden die Prinzipen raumzeitlicher Organisation des CP und seine Vernetzung mit dem SCN weiter entschlüsselt. Schlussendlich werden wir untersuchen, welchen Einfluss die verschieden Oszillatoreigenschaften auf Einzelzellebene sowie emergente Phänomene auf Netzwerkebene auf das Entrainment durch Zeitgebersignale haben. Die vorliegende Studie, die Funktionsweisen intrazellulärer Rhythmik bis hin zum Entrainment auf organismischer Ebene untersucht, wird helfen die differentiellen Beiträge der hierarchischen intra- und inter-zellulären Organisationsebenen des circadianen Systems besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen