Identification of functional biomarkers for tinnitus and hyperacusis in animals and humans

• Applicants: Professor Dr. Uwe Klose; Professorin Dr. Marlies Knipper; Professor Dr. Lukas Rüttiger
• Subject Area: Otolaryngology, Phoniatrics and Audiology ; Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2018 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 414705591

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

Über Dekaden hinweg wurde postuliert, dass das neuronale Korrelat von Tinnitus durch eine pathologische zentrale Hyperaktivität verursacht wird, die einem kompensatorischen `Neural Gain` gleichkommt. Nach 10jähriger tierexperimentellen Forschung an operant-konditionierten Tieren im Tinnitusverhaltensexperiment in unserer Arbeitsgruppe kamen wir wiederholt zu einem gegenteiligen Befund. Dieser wies eher auf einen Verlust zentraler kompensatorischer Aktivität bei Tinnitus hin. Im geförderten DFG-Projekt wurden erste humane Studie an Tinnitus-Probanden durchgeführt, die unsere These unter Beweis stellen sollten. Mit Hilfe von Fragebogen, Audiometrie und bildgebenden Techniken die anfänglich identisch zu tierexperimentellen Studien angelegt waren, bestätigten sich die tierexperimentell erhaltenen Befunde. Über erweiterte objektive diagnostische Verfahren der Audiometrie und Bildgebung (überschwellige ABR-Amplituden, evozierte und rs-BOLD fMRI Aktivitäten/Konnektivitäten, und spontane und evozierte EEG-vermittelte Hirnoszillationsmessungen) konnten die Befunde in mittlerweile drei klinischen Studien bestätigt werden. Wir zogen daraufhin einen versteckten Subtyp von Tinnitus mit Hyperakusis in Erwägung, der die widersprüchlichen Ergebnisse zur Majorität der Tinnitusliteratur erklärbar machen könnte. Tatsächlich zeigte sich im Verlauf des Projektes, dass unterschiedliche zentrale Aktivitätsmuster in Tinnitus-Probanden mit und ohne Hyperakusis identifizierbar sind. Überraschend war hierbei die Robustheit, mit der die Subklassifizierung von Probanden in Tinnitus mit und ohne Hyperakusis gelang und über einfache Verfahren wie Fragebogen, Tinnituslautheit, Tinnitusbelastung und Schwellenbestimmung in der Tinnitusfrequenz eine hochsignifikante Differenzierung des Tinnitus-Subtyps mit und ohne Hyperakusis ermöglichte. Dies lässt eine Translation der diagnostischen Verfahren zur Subklassifizierung von Tinnitus mit und ohne Hyperakusis in der Routine der HNO-Klinik in Zukunft realistisch erscheinen. Unserer Meinung nach ist eine Subklassifizierung von Tinnitus mit und ohne Hyperakusis in zukünftigen Studien essentiell für jede weitere Planung von Therapiestudien. Dies begründet sich explizit durch unseren Befund, der darauf verweist, dass Tinnitus ohne Hyperakusis offenbar über die Dauer der Erkrankung in Jahren eher abnimmt, während Tinnitus mit Hyperakusis die zweifelsfrei belastendere Erkrankung ist, die sich über die Dauer von Jahren verschlechtert und einer therapeutischen Behandlung bedarf (Refat, Wertz et al. 2021). Überraschend war darüber hinaus das Gelingen der Validierung der Befunde durch verschiedene objektive Verfahren, die überlappende, aber auch gegenläufige neuronale Aktivitätsverschiebungen in auditorischen und präfrontalen Regionen mit Tinnitus und Hyperakusis verbinden konnten. Über Mangel an Kontrastverstärkung, Rauschunterdrückung und Stress-Kontrolle kann so Tinnitus mit und ohne Hyperakusis erklärbar werden. Die bisher widersprüchlichen Ergebnisse zum neuronalen Korrelat von Tinnitus erklären sich dabei durch die hohe Variabilität der Aktivitätsmuster, die entsteht, wenn keine Subklassifizierung vorgenommen wird. Durch die in den Studien eingesetzten objektiven diagnostischen Verfahren wäre es auf der Basis der Datenlage nun möglich, (i) die Thesen in multizentrischen Studien in größeren Kohortengruppen zu validieren, (ii) angewendete objektive diagnostische Verfahren in klinische Routineverfahren zu translatieren, (iii) neue therapeutische Verfahren für Tinnitus und Hyperakusis zu entwickeln. Wir konnten erfreulicherweise in Diskussionsforen national und international mit dieser veränderten Sichtweise Gehör finden und hoffen nun auf Finanzierungschancen einer multizentrischen Studie zur Validierung und Therapieentwicklung.

Publications

• Insights from the Third International Conference on Hyperacusis: Causes, Evaluation, Diagnosis, and Treatment. Noise & Health 20(95):162-170
  Aazh H., Knipper M., Danesh A.A., Cavanna A.E., Andersson L., Paulin J., Schecklmann M., Heinonen-Guzejev M. & Moore, B.C.J.
  
• Reduced sound-evoked and resting-state BOLD fMRI connectivity in tinnitus. NeuroImage: Clinical, 20, 637-649.
  Hofmeier, Benedikt; Wolpert, Stephan; Aldamer, Ebrahim Saad; Walter, Moritz; Thiericke, John; Braun, Christoph; Zelle, Dennis; Rüttiger, Lukas; Klose, Uwe & Knipper, Marlies
  
• Differenzierung cochleärer Synaptopathien in verschiedene Hörstörungen. HNO, 67(6), 406-416.
  Knipper, M.; Hofmeier, B.; Singer, W.; Wolpert, S.; Klose, U. & Rüttiger, L.
  
• Enhanced Central Neural Gain Compensates Acoustic Trauma-induced Cochlear Impairment, but Unlikely Correlates with Tinnitus and Hyperacusis. Neuroscience, 407, 146-169.
  Möhrle, Dorit; Hofmeier, Benedikt; Amend, Mario; Wolpert, Stephan; Ni, Kun; Bing, Dan; Klose, Uwe; Pichler, Bernd; Knipper, Marlies & Rüttiger, Lukas
  
• Special issues for the 55th Inner Ear Biology Workshop 06.-08.09.2018 in Berlin: Basic research and clinical aspects-translational aspects of hearing research. HNO 67(3):156-158
  Mazurek B., Knipper M., Biesinger E. & Schulze H.
  
• Tinnitus Research: Improvement and Innovation. Trends in Hearing, 23.
  Baguley, David M.; van Dijk, Pim & Knipper, Marlies
  
• The Neural Bases of Tinnitus: Lessons from Deafness and Cochlear Implants. The Journal of Neuroscience, 40(38), 7190-7202.
  Knipper, Marlies; van Dijk, Pim; Schulze, Holger; Mazurek, Birgit; Krauss, Patrick; Scheper, Verena; Warnecke, Athanasia; Schlee, Winfried; Schwabe, Kerstin; Singer, Wibke; Braun, Christoph; Delano, Paul H.; Fallgatter, Andreas J.; Ehlis, Ann-Christine; Searchfield, Grant D.; Munk, Matthias H.J.; Baguley, David M. & Rüttiger, Lukas
  
• Co-occurrence of hyperacusis accelerates with tinnitus burden over time and requires medical care. Frontiers in Neurology 12:627522
  Refat F., Wertz J., Hinrichs P., Klose U., Samy H., Abdelkader R.M., Saemisch J., Hofmeier B., Singer W., Rüttiger L., Knipper M. & Wolpert S.
  
• Functional biomarkers that distinguish between tinnitus with and without hyperacusis. Clinical and Translational Medicine, 11(5).
  Hofmeier, Benedikt; Wertz, Jakob; Refat, Fatma; Hinrichs, Pauline; Saemisch, Jörg; Singer, Wibke; Rüttiger, Lukas; Klose, Uwe; Knipper, Marlies & Wolpert, Stephan
  
• Too Blind to See the Elephant? Why Neuroscientists Ought to Be Interested in Tinnitus. Journal of the Association for Research in Otolaryngology, 22(6), 609-621.
  Knipper, Marlies; Mazurek, Birgit; van Dijk, Pim & Schulze, Holger
  
• Disturbed Balance of Inhibitory Signaling Links Hearing Loss and Cognition. Frontiers in Neural Circuits, 15.
  Knipper, Marlies; Singer, Wibke; Schwabe, Kerstin; Hagberg, Gisela E.; Li, Hegner Yiwen; Rüttiger, Lukas; Braun, Christoph & Land, Rüdiger
  
• Candidate Key Proteins in Tinnitus: A Bioinformatic Study of Synaptic Transmission in Spiral Ganglion Neurons. Cellular and Molecular Neurobiology, 43(8), 4189-4207.
  Gross, Johann; Knipper, Marlies & Mazurek, Birgit
  
• Differential cortical activation patterns: pioneering sub-classification of tinnitus with and without hyperacusis by combining audiometry, gamma oscillations, and hemodynamics. Frontiers in Neuroscience, 17.
  Wertz, Jakob; Rüttiger, Lukas; Bender, Benjamin; Klose, Uwe; Stark, Robert S.; Dapper, Konrad; Saemisch, Jörg; Braun, Christoph; Singer, Wibke; Dalhoff, Ernst; Bader, Katharina; Wolpert, Stephan M.; Knipper, Marlies & Munk, Matthias H. J.