Untersuchung des Effektes von Kupferüberladung auf metabolischem Stress im Lebergewebe in vivo und die Bedeutung hiervon auf die Entwicklung von Steatosis

• Antragstellerin: Dr. Aline Gottlieb
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414709986

Führt metabolischer Stress durch Kupferüberladung zu Steatose im Lebergewebe? Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und ihre progressive Form die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist ein weit verbreitetes und kontinuierlich zunehmendes Erkrankungsbild vor allem, aber nicht ausschließlich, in der westlichen Welt. Hierbei kommt es zu den für die Lebererkrankung typischen Komplikation wie Fibrose, Zirrhose und zur Ausbildung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Da hierbei die Leber als zentrales Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers betroffen ist, gilt es Therapien zu entwickeln, die dazu beitragen eine Leberverfettung mit all den dazugehörenden Komplikationen zu behandeln bzw. in ihrem Voranschreiten zu hemmen. Kupfer ist als essentielles Spurenelement bekannt, welches notwendig ist, um vielzählige Prozesse im Körper aufrecht zu erhalten. Interessanterweise beobachtet man bei Patienten mit M. Wilson eine parallel zur Kupferüberladung des Körpers auftretende Steatosis (Verfettung) der Leber. Es gibt mittlerweile mehrere Forschungsgruppen, die einen Zusammenhang zwischen dem Kupfer- Stoffwechsel und dem Auftreten einer steatosis hepatis beschreiben. Die molekularen Mechanismen sind jedoch bisher nicht verstanden: dazu zählt z.B. wie genau eine Kupferüberladung zu oxidativen und metabolischem Stress beiträgt und wie dies wiederum Einfluss auf die Leber hat. In der Gruppe von Svetlana Lutsenko wurden im Rahmen von M. Wilson-Studien an ATP7B-/- knockout Mäusen, eine Verfettung der Leber im Verlauf der Erkrankung festgestellt. ATP7B ist das sogenannte Wilson-Gen, welches in der Leber für den Kupfer-Transport zuständig ist und bei vorliegenden Mutationen für die Ausbildung der Wilson Krankheit ursächlich ist. Ziel dieses Forschungsprojektes soll es sein, den Zusammenhang zwischen dem Kupfer-Stoffwechsel und einer Lebersteatose in den drei Stadien von M. Wilson zu untersuchen und besser zu verstehen. Vor allem soll auf molekularer Ebene untersucht werden, wie sich ein Kupferungleichgewicht auf unterschiedliche Zellkompartimente der Leber in vivo auswirkt. So werden ATP7B-/- Mäuse hinsichtlich ihres Stoffwechselzustandes mit Kontrollmäusen verglichen und die Glykolyserate und die Mitochondrienfunktion gemessen. In einem weiteren Schritt des Projektes werden die ATP7B-/- Mäuse mit ATP7B Delta hep Mäusen (einem genetischen Steatose-Modell) auf die gleichen Parameter hin untersucht und verglichen. Durch diese Untersuchungen hoffen wir Unterschiede und Gemeinsamkeiten in der Mitochondrienfunktion, sowie der Rate an oxidativem Stress aufzeigen, die dazu beitragen werden, den Einfluss einer Kupferüberladung auf die Ausbildung von Steatose zu verstehen. Aus diesem Verständnis heraus lassen sich womöglich für die Zukunft therapeutische Ansatzpunkte zur Behandlung der NAFLD ableiten und entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Svetlana Lutsenko