ENTSCHLÜSSELUNG DES DUB-NETZWERKS DAS TODESREZEPTOR-INDUZIERTE ZELLÜBERLEBENS- UND ZELLTOD-SIGNALWEGE REGULIERT

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sjoerd van Wijk
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414826869

Eine funktionierende Regulation des programmierten Zelltods (z.B. von Apoptose und Nekroptose) und des Zellüberlebens unterliegt der embryonalen Entwicklung, der angeborenen Immunität und der Krebsüberwachung. Störungen in den Zellschicksal-Checkpoints beeinflussen den Entzündungszustand der zellulären Mikroumgebung. Die molekularen Mechanismen, die bestimmen, wie sich Zellen zwischen Tod- und Überlebenssignalwegen entscheiden und zwischen ihnen wechseln, sind jedoch bisher erst wenig erforscht.Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Rezeptor 1 (TNFR1) ist ein prototypischer Todesrezeptor und ein zentraler Knoten bei der Steuerung apoptotischer, nekroptotischer und Überlebens-Reaktionen. Die posttranslationale Modifikation von Downstream TNFR Substratproteinen mit linearen (M1) und K63-verknüpften Ubiquitinketten ist essentiell für die Kontrolle dieser Checkpoints und für den Wechsel zwischen Zelltod und -überleben. M1/K63 sowie andere Kettentypen unterliegen einer strengen Regulation durch deubiquitinierende Enzyme (DUBs), wie CYLD, OTULIN und A20.Die jeweilige Rolle von CYLD, OTULIN und A20 auf M1/K63-Ubiquitin beim Zelltod bzw. -überleben sind bereits relativ gut erforscht. Das Zusammenspiel von CYLD/OTULIN/A20 bei der Regulation Ubiquitin-abhängiger Zell-Checkpoints und beim Wechsel zwischen Zelltod und -überleben ist jedoch noch weitgehend unklar. Darüber hinaus sind zahlreiche am Zelltod bzw. -überleben beteiligte Schlüsselproteine ebenfalls ubiquitiniert, wobei bisher noch keine regulatorische DUBs für diese entscheidenden Ubiquitinierungsprozesse identifiziert wurden. Daher wird ein systematischer Ansatz zur Verbesserung des Verständnisses des komplexen Zusammenspiels zwischen verschiedenen DUBs neue Einblicke in die Regulation von Zelltod- und Zellüberlebens-Reaktionen ermöglichen.Insgesamt verfolgt der vorliegende Antrag das Ziel, die OTULIN/CYLD/A20-Triade bei der Kontrolle der TNFR1-vermittelten Überlebens- und programmierten Zelltod-Signalwege in Säugerzellen zu entschlüsseln und den Einfluss zusätzlicher DUBs auf die Entscheidung zwischen Zelltod und Zellüberleben zu untersuchen.Es wird erwartet, dass die Ergebnisse des hier beantragten Forschungsprojekts wichtige neue Einblicke in den programmierten Zelltod, die angeborene Immunität, Infektionen und die Tumorbildung liefern werden. Ein besseres Verständnis der fundamentalen Rolle der Ubiquitinierung bei Zelltod- und Überlebens-Signalwegen wird einen unmittelbaren Einfluss auf unser Verständnis menschlichen Krankheiten haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen