Glucocorticoid-Effekte auf die osteohämatopoetische Nische
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Glucocorticoide (GC) sind potente immunsuppressive Therapeutika, die aufgrund ihrer immunmodulierenden Wirkungen bis heute zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten eingesetzt werden. Allerdings entfalten GC auch zahlreiche Nebenwirkungen, unter anderem auf den Knochenstoffwechsel. GC wirken dabei über den Glucocorticoidrezeptor (GR) und verändern durch Bindung an diesen die Expression von Zielgenen. Wir haben in diesem Projekt untersucht wie therapeutische Dosen von GC hämatopoetische Stammzellen (HSCs) und die osteohämatopoetische Nische im Knochenmark beeinflussen. Durchflusszytometrische Untersuchungen in Wildtyp-Mäusen zeigten wie erwartet, dass eine vierwöchige GC-Gabe über das Trinkwasser die Anzahl bzw. den prozentualen Anteil der HSCs verringert. Der Grund für die reduzierte Anzahl war dabei eine höhere Apotoserate in den HSCs. Mittels Knochenmarktransplantationen von HSCs aus GC-behandelten Mäusen in gesunde, zuvor lethal bestrahlte, Mäuse fanden wir zudem, dass therapeutische Dosen von GCs die Repopulationsfähigkeit der HSCs steigert. Diese Ergebnisse waren so nicht erwartet und sprechen für eine verbesserte Funktion der HSCs nach Langzeit-GC-Therapie. Umfangreiche Analysen von GR-defizienten Mäusen zeigten zudem, dass GC ihre zellzahlreduzierende Wirkung auf HSCs sowie ihre funktionssteigernden Effekte auf HSCs über den GR in den HSCs selbst vermitteln. Derzeit untersuchen wir die zugrundeliegenden Mechanismen. Dafür wurden HSCs aus Corticosteron-behandelten Mäusen isoliert und die RNA sequenziert. Die Ergebnisse konnte erfolgreich auf dem jährlichen Kongress der "European Calcified Tissue Society (ECTS)" in Marseille, Frankreich präsentiert werden. Zukünftige Untersuchungen, die sich aus den Befunden des Projektes ergeben, sollen auf die Analysen von HSCs in Patienten nach GC-Gabe zielen. Zudem sollen in den nächsten Experimenten die zugrundeliegenden Signalwege besser verstanden werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Bad to the Bone: The Effects of Therapeutic Glucocorticoids on Osteoblasts and Osteocytes. Frontiers in Endocrinology, 13.
Gado, Manuel; Baschant, Ulrike; Hofbauer, Lorenz C. & Henneicke, Holger
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Activation of β-adrenergic receptor signaling prevents glucocorticoid-induced obesity and adipose tissue dysfunction in male mice. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 324(6), E514-E530.
Gado, Manuel; Heinrich, Annett; Wiedersich, Denise; Sameith, Katrin; Dahl, Andreas; Alexaki, Vasileia I.; Swarbrick, Michael M.; Baschant, Ulrike; Grafe, Ingo; Perakakis, Nikolaos; Bornstein, Stefan R.; Rauner, Martina; Hofbauer, Lorenz C. & Henneicke, Holger
