microRNA-vermittelte Zell-Zell-Kommunikation bei akutem Lungenversagen

• Antragstellerin: Dr. Catharina Conrad
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415286639

Das akute Atemnotsyndrom (englisch: Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS)) ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild mit einer akuten Schädigung der Lunge. Durch eine überschießende Entzündungsreaktion des Lungengewebes kommt es zur Zerstörung der alveolar-kapillären Barriere und zur Ausbildung eines Lungenödems. Klinisch resultiert daraus eine akute respiratorische Dekompensation mit zunehmender Hypoxämie und bilateralen Lungeninfiltraten. Trotz des Fortschritts in der Intensivmedizin in den letzten Jahren ist die Mortalität des ARDS mit 35-60% nach wie vor sehr hoch. Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich derzeit auf die Optimierung der intensivmedizinischen Maßnahmen und lungenprotektive Beatmungskonzepte, eine kausale pharmakologische Therapie existiert bislang jedoch nicht. Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Lungenschädigung ist die Grundlage für die Entwicklung von neuartigen Therapieansätzen. Seit einiger Zeit gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Regulation der Genexpression durch microRNAs (miR) bei der Pathogenese des ARDS eine zentrale Rolle spielt. MicroRNAs sind kleine, nicht-kodierende RNAs, die post-transkriptionell die Expression eines Zielgens regulieren. Die microRNA-223 steht im Zusammenhang mit einer hemmenden Wirkung auf entzündliche Prozesse und ist im Epithel der Lunge im Rahmen des ARDS aufreguliert. Mäuse mit einer miR-223 Defizienz zeigen in experimentellen Modellen für ARDS schwerste entzündliche Reaktionen der Lunge, wohingegen die Überexpression von miR-223 im Lungenepithel die Schädigung abschwächt. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Modulation der miR-223 Expression im ARDS einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz bietet. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass neutrophile Granulozyten miR-223 über Exosomen an Lungenepithelzellen übertragen und so protektive Signalwege induzieren (microRNA shuttling). Daher ist Untersuchung der Mechanismen des miR-223 vermittelten Zell-Zell-Kommunikation in den pathophysiologischen Stadien des ARDS ist essentiell für die Validierung von miR-223 als therapeutisches Zielmolekül. Aus diesem Grund soll in diesem Forschungsvorhaben zunächst die Regulation der Sekretion der miR-223-beladenen Vesikel durch neutrophile Granulozyten, der molekulare Mechanismus der Aufnahme durch die Lungenepithelzellen und die Zielgenrepression in vitro charakterisiert werden. Im Mausmodell für ARDS soll schließlich in vivo anhand von konditionalen miR-223 knockout Mäusen die Auswirkung einer spezifischen miR-223 Deletion in Neutrophilen auf die Entwicklung und Resorption des Lungenschadens untersucht werden. Anschließend soll beurteilt werden, ob sich die intratracheale oder systemische Gabe von miR-223 beladenen Nanopartikeln in diesen Tieren vorteilhaft auf den Krankheitsverlauf des ARDS auswirkt. Die Erkenntnisse aus diesen Studien sollen die Entwicklung von spezifischen microRNA-basierten Therapieansätzen bei akutem Lungenversagen weiterbringen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Holger Klaus Eltzschig, Ph.D.