Heterogenität bei Immunreaktionen: Die Rolle von CD74 bei der Anfälligkeit von β-Zellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Nikolay Ninov, Ph.D.; Teresa Rodriguez-Calvo, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415464617

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine immunologische Erkrankung, die zur selektiven Zerstörung der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und damit zur Unfähigkeit führt, Insulin zu produzieren und den Blutzucker zu regulieren. Klassischerweise wurde das adaptive Immunsystem als Hauptursache für die Einleitung der β-Zell-Zerstörung verantwortlich gemacht. Es stellt sich jedoch die Frage, ob β-Zellen lediglich unschuldige Zuschauer sind oder ob ihre Funktionsstörungen aktiv ihre eigene Zerstörung vorantreiben. Darüber hinaus ist derzeit unbekannt, warum β-Zellen so spezifisch von den autoreaktiven T-Zellen angegriffen werden, während andere endokrine Inselzellen, wie Alpha- und Delta-Zellen, verschont bleiben Ein auffälliges, aber bislang unerklärliches Merkmal von T1D ist die offensichtliche Heterogenität des zerstörerischen Prozesses in Bezug auf den β-Zell-Gehalt und den Grad der Infiltration (Insulitis) – eine bestimmte Insel kann weitgehend frei von β-Zellen und von Immunzellen infiltriert sein, während eine benachbarte Insel vollständig intakt sein kann, mit einem vollständigen Satz von β-Zellen und ohne T-Zell-Infiltration. Die Mechanismen, die dieser Heterogenität zugrunde liegen, sind nach wie vor ungeklärt. Wir vermuten, dass eine Heterogenität in den immunregulatorischen Eigenschaften von β-Zellen zu einer selektiven Anfälligkeit von Untergruppen von β-Zellen führt. Um unsere Hypothese zu überprüfen, werden die Ninov-Gruppe (Experten für Inselbiologie) und Rodriguez-Calvo (Experten für die Analyse der menschlichen Bauchspeicheldrüse) gemeinsam untersuchen, wie ein wichtiger Immunregulator, der auf β-Zellen exprimiert wird, deren Überleben und Interaktionen mit dem Immunsystem beeinflusst. Wir werden uns auf den Differenzierungscluster 74 (CD74) konzentrieren, den wir im Rahmen des zuvor finanzierten Projekts mit der Anfälligkeit von β-Zellen bei T1D in Verbindung gebracht haben. CD74 hat zwei Funktionen, die es zu einem relevanten Kandidaten für die Vermittlung der Wechselwirkung zwischen β-Zellen und dem Immunsystem machen. Einerseits reagiert CD74 auf extrazelluläre Signale wie den Makrophagen-Migrationshemmfaktor (MIF). Andererseits erleichtert CD74 die Antigenpräsentation durch seine Rolle beim Aufbau von MHC Klasse II. Unsere gemeinsamen vorläufigen Daten aus Zebrafischen, β-Zelllinien, einem Mausmodell für T1D und Menschen mit T1D deuten auf eine wichtige Rolle von CD74 bei der Vermittlung der selektiven Anfälligkeit und Zerstörung von β-Zellen hin. Das Ziel dieses Vorschlags ist offene Fragen zu beantworten: Ziel 1. Definition der CD74-Upstream- und Downstream-Signale, die das Überleben von β-Zellen steuern. Ziel 2. Definition der Rolle von CD74 bei der Herstellung der Kommunikation zwischen β-Zellen und Immunzellen. Ziel 3. Definition der Rolle von Virusinfektionen bei der Auslösung der CD74-Expression in β-Zellen. Ziel 4. Definition der CD74-Expressionsdynamik im Verlauf der T1D-Progression beim Menschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen