Neue Funktionen der Retinol Saturase im Glucosesensing

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Schupp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Pharmakologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415542650

Retinol Saturase (RetSat) ist eine Oxidoreduktase und wird in Geweben, die an Glukose- und Fettsäuremetabolismus beteiligt sind, wie z.B. Leber und Fettgewebe, stark exprimiert. RetSat katalysiert die Reduktion von Retinol zu 13,14-Dihydroretinol. Wir konnten zeigen, dass RetSat durch peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARgamma) reguliert wird und die Adipozytendifferenzierung verstärkt (Schupp & Lazar, PNAS 2009). Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass RetSat den Leberstoffwechsel durch die Regulierung der Aktivität des durch Glucose- aktivierten Transkriptionsfaktors carbohydrate response element binding protein (ChREBP) beeinflusst (Heidenreich & Schupp, Nat Commun 2017). Beide Funktionen waren unabhängig von der 13,14-Dihydroretinol-Generation, was darauf hindeutet, dass RetSat andere, noch unbekannte Reaktionen katalysiert. In diesem Vorschungsvorhaben werden wir die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen (ChREBP-abhängige und unabhängige Effekte, die Rolle von posttranslationalen RetSat-Modifikationen und ein RetSat in-vitro Aktivitäts-Assay zur Identifizierung alternativer Substrate), deren Relevanz wir mit Hilfe unserer präliminären Daten belegen, untersuchen. Diese mechanistischen Ansätze werden durch die Charakterisierung von neu erzeugten induzierbaren RetSat knockout- Mausmodellen für spezifische Gewebe ergänzt. Die Ergebnisse dieses Vorschlags werden wichtige Aspekte der Biologie von RetSat entschlüsseln und zum Verständnis beitragen, wie RetSat die Aktivität von ChREBP beeinflusst. Darüber hinaus könnten die gewonnenen Erkenntnisse die Grundlage für RetSat als neue pharmakologische Zielstruktur für Stoffwechselerkrankungen und damit verbundenen Komplikationen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen