Neue Funktionen der Retinol Saturase im Glucosesensing

• Antragsteller: Professor Michael Schupp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Pharmakologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415542650

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Retinol Saturase (RetSat) ist eine Oxidoreduktase, die im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist und in metabolisch aktiven Organen wie Leber, Darm und Fettgewebe stark exprimiert wird. Obwohl RetSat ursprünglich mit der Synthese von 13,14-Dihydroretinol in Verbindung gebracht wurde, ist RetSat wahrscheinlich auch an anderen, noch unbekannten enzymatischen Reaktionen beteiligt. Dieses Projekt analysierte gewebespezifische Funktionen von RetSat in neu etablierten genetischen Mausmodellen und humanen Gewebeproben. Wir fanden heraus, dass die RetSat-Expression in Adipozyten unter β-adrenerger Kontrolle steht und die thermogene Kapazität brauner Adipozyten sowie die akute Kältetoleranz bei Mäusen bestimmt. Die RetSat-Expression im subkutanen weißen Fettgewebe des Menschen korreliert mit der Expression von Genen, die mit der mitochondrialen Funktion in Zusammenhang stehen. Im Hinblick auf den zugrunde liegenden Mechanismus stellten wir fest, dass eine RetSat- Depletierung in Adipozyten die durch β-Agonisten induzierte Lipolyse beeinträchtigte, die einen wichtigen Regulator für die thermogene Genexpression in diesen Zellen darstellt. Im Darm ist die RetSat in Darmepithelzellen lokalisiert, und ihre Deletion verringerte die Gewichtszunahme und die Fettmasse bei adipösen Mäusen. Bei Colitis, die die intestinale RetSat-Expression bei Menschen und Mäusen herunterregulierte, verbesserte die RetSat-Ablation die Epithelarchitektur des murinen Dickdarms, möglicherweise durch eine Verringerung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Schließlich stellten wir fest, dass eine Hepatozytenspezifische RetSat-Deletion bei Mäusen die Konzentration von Retinol und 13,14-Dihydroretinol im Lebergewebe nicht veränderte. Dies deutet darauf hin, dass seine enzymatische Aktivität und seine zellulären Funktionen unabhängig von Vitamin A sind. Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen, RetSat als neue pharmakologische Zielstruktur für Stoffwechselerkrankungen zu entwickeln.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Enzymatic activity of Retinol Saturase is required for its oxidative stress response (Posterpräsentation, 2019 Nature Conference on Cellular Metabolism, Xiamen, China)
  Pamela Weber
  
• Retinol Saturase: More than the Name Suggests. Trends in Pharmacological Sciences, 41(6), 418-427.
  Weber, Pamela; Flores, Roberto E.; Kiefer, Marie F. & Schupp, Michael
  
• The glucose-sensing transcription factor ChREBP is targeted by proline hydroxylation. Journal of Biological Chemistry, 295(50), 17158-17168.
  Heidenreich, Steffi; Weber, Pamela; Stephanowitz, Heike; Petricek, Konstantin M.; Schütte, Till; Oster, Moritz; Salo, Antti M.; Knauer, Miriam; Goehring, Isabel; Yang, Na; Witte, Nicole; Schumann, Anne; Sommerfeld, Manuela; Muenzner, Matthias; Myllyharju, Johanna; Krause, Eberhard & Schupp, Michael
  
• Intestine-Specific Deletion of Retinol Saturase Reduces Adiposity in Mice (Posterpresentation, 2022 Leipzig Lipid Meeting (online))
  Marie F. Kiefer
  
• Retinol Saturase expression in brown adipose tissue is induced by cold exposure and indispensable for acute thermoregulation in mice (Posterpräsentation, 2022 The heterogeneity and plasticity of adipose tissue CPH BAT Conference, Kopenhagen, Dänemark)
  Chen Li
  
• Sugar-responsive inhibition of Myc-dependent ribosome biogenesis by Clockwork orange. Cell Reports, 42(7), 112739.
  van den Berg, Linda; Kokki, Krista; Wowro, Sylvia J.; Petricek, Konstantin M.; Deniz, Onur; Stegmann, Catrin A.; Robciuc, Marius; Teesalu, Mari; Melvin, Richard G.; Nieminen, Anni I.; Schupp, Michael & Hietakangas, Ville
  
• The role of Retinol Saturase in the modulation of endoplasmic reticulum stress (Vortrag, 2023 Leipzig Lipid Meeting)
  Jonah W. Schreier
  
• Adipose retinol saturase is regulated by β-adrenergic signaling and its deletion impairs lipolysis in adipocytes and acute cold tolerance in mice. Molecular Metabolism, 79, 101855.
  Li, Chen; Kiefer, Marie F.; Dittrich, Sarah; Flores, Roberto E.; Meng, Yueming; Yang, Na; Wulff, Sascha; Gohlke, Sabrina; Sommerfeld, Manuela; Wowro, Sylvia J.; Petricek, Konstantin M.; Dürbeck, Dominic; Spranger, Leonard; Mai, Knut; Scholz, Holger; Schulz, Tim J. & Schupp, Michael
  
• Intestinal retinol saturase is implicated in the development of obesity and epithelial homeostasis upon injury. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 327(2), E203-E216.
  Kiefer, Marie F.; Meng, Yueming; Yang, Na; Vahrenbrink, Madita; Wulff, Sascha; Li, Chen; Wowro, Sylvia J.; Petricek, Konstantin M.; Sommerfeld, Manuela; Flores, Roberto E.; Obermayer, Benedikt; Piepelow, Karolin; Klaus, Susanne; Hartl, Kimberly; Guillot, Adrien; Tacke, Frank; Sigal, Michael & Schupp, Michael
  
• p53 terminates the regenerative fetal-like state after colitis-associated injury. Science Advances, 10(43).
  Hartl, Kimberly; Bayram, Şafak; Wetzel, Alexandra; Harnack, Christine; Lin, Manqiang; Fischer, Anne-Sophie; Liu, Lichao; Beccaceci, Giulia; Mastrobuoni, Guido; Geisberger, Sabrina; Forbes, Martin; Monteiro, Benedict J. E.; Macino, Martina; Flores, Roberto E.; Engelmann, Cornelius; Mollenkopf, Hans-Joachim; Schupp, Michael; Tacke, Frank; Sanders, Ashley D. ... & Sigal, Michael