Interaktionen zwischen epithelialen Stammzellen und Bakterien im Kontext der gastrointestinalen Homeostase und Karzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Sigal
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415844804

Das gastrointestinale Epithel spielt eine zentrale Rolle für die Barrierefunktion des Darms. Zusätzlich zur passiven Barriere ist es essentiell für die aktive Signaltransduktion zwischen den Bakterien im Lumen und dem Immunsystem. Während diese Interaktion wichtig für verschiedene Prozesse ist, birgt sie auch die Gefahr einer Schädigung des Epithels. Viele gastrointestinale Erkrankungen, insbesondere chronisch entzündliche Darmerkrankungen sowie Karzinome sind mit einer gestörten epithelialen Integrität, einer Störung der epithelialen Barriere und einer gesteigerten bakteriellen Kolonisation assoziiert.Da verschiedene Darmbakterien das Epithel direkt schädigen können und schwere genomische Veränderungen induzieren können, ist es wichtig zu verstehen, welche Prozesse die Barriere so regulieren, dass das Mikrobiota zwar in notwendigem Ausmaß mit dem Epithel interagieren kann, jedoch eine Schädigung des Epithels verhindert wird.Die gastrointestinale Mukosa ist in klonale Einheiten gegliedert, die sich als Krypten morphologisch präsentieren. In der Basis jeder Krypte sind langlebige Stammzellen, die ständig das Epithel regenerieren und die restlichen kurzlebigen Epithelzellen ersetzen. Die älteren Zellen werden dabei konstant ins Lumen abgegeben. Dadurch ergibt sich ein schneller Zellumsatz von Zellen, die Lumen-nah in der Krypte lokalisert sind, während die langlebigen, geschützten Stammzellen in der Basis Lumen-fern lokalisiert sind. Wir postulieren, dass während die Interaktion von Bakterien mit den differenzierten kurzlebigen Zellen benefizielle Effekte ermöglicht, die Mis-lokaliation in das Stammzellkompartiment das Schlüsselereignis für die Schädigung und Entwicklung von Pathologien darstellt. Dies könnte entweder durch die direkte Interaktion mit Bakterien und dadurch induzierter Schädigung der Stammzellintegrität, oder durch eine überschießende Abwehrreaktion zur Limitierung der Kolonisation induziert sein. Passend hierzu haben wir herausgefunden, dass Helicobacter pylori im Magen tief in die Drüse penetrieren und direkt das Stammzellkompartiment kolonisieren kann. Die Interaktion mit den Stammzellen ist verantwortlich für eine gesteigerte Immunreaktion, gesteigert epitheliale Proliferation und Entwicklung prämaligner Läsionen.Wir werden die Interaktionen zwischen Stammzellen und spezifischen Bakterien, die den Gastrointestinaltrakt chronisch kolonisieren und durch ein pathogenes Potential gekennzeichnet sind, im Detail beleuchten. Neben Helicobacter pylori werden wir und auf eine Gruppe von E. coli mit genotoxischem Potenzial im Darm konzentrieren und erforschen, wie diese Bakterien das Genom, das Transkriptom und das kompetitive Verhalten der Stammzellen beeinflussen. Zudem werden wir die Faktoren beleuchten, die die Lokalisation der Bakterien in Bezug auf die Stammzellen erlauben bzw. verhindern. Zudem werden wir die Konsequenzen der Stammzellinfektion im Kontext der Maligenen Transformation im Detail erforschen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen