Zielgerichtete Verabreichung von Glukokortikoiden in der Behandlung der akuten Lungenschädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Holger M. Reichardt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416293152

Glukokortikoide (GC) werden zur Behandlung einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen einschließlich der akuten Lungenschädigung (ALI) eingesetzt. Aufgrund des Auftretens von Komplikationen werden Anstrengungen zur Verbesserung dieser Therapie unternommen. Dies kann außer durch chemische Modifikationen auch durch Verwendung neuer Nanoformulierungen erreicht werden, die eine zielgerichtetere Verabreichung von GC ermöglichen. Ein Beispiel hierfür sind anorganisch-organische Hybridnanopartikel mit Betamethason (BMP-NP), die ein hohes anti-inflammatorisches Potential aufweisen und bevorzugt auf stark endozytotisch aktive Zellen wirken. Da wir zuvor zeigen konnten, dass Makrophagen für die Therapie der ALI mit GC wichtig sind, wollen wir nun untersuchen, ob BMP-NP sich dafür eignen, die freie Wirksubstanz zu ersetzen und so deren Effizienz zu steigern. Wir werden ALI im Mausmodell induzieren, mit BMP-NP behandeln und die Leukozyten-Infiltration, die Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren, die Permeabilität der Blut-Luft-Schranke sowie strukturelle Veränderungen in der Lunge analysieren. Weiterhin möchten wir die Zelltypen bestimmen, die für eine Therapie mit BMP-NP relevant sind, indem wir genetisch veränderte Mäuse einsetzen, denen der GC Rezeptor in Makrophagen oder Alveolarepithelzellen fehlt. Aufbauend auf diesen Ergebnissen werden wir Ansätze für eine aktive Steuerung der BMP-NP zu diesen Zelltypen durch Kopplung an monoklonale Antikörper testen. Da eine gründliche Charakterisierung der BMP-NP für eine spätere Anwendung obligatorisch ist, werden wir auch mechanistische Studien durchführen. Mittels bildgebender Durchflusszytometrie, konfokaler Mikroskopie, Magnetresonanztomografie und Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma werden wir den Endozytoseweg der BMP-NP untersuchen sowie deren Gewebeverteilung nach intraperitonealer Injektion in Mäusen analysieren. In ihrer Gesamtheit werden diese Experimente einen ersten Eindruck vermitteln, ob BMP-NP das Potential besitzen, die ALI Therapie zukünftig zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen