Inflammasomkomponenten NLRP3/ASC in Epithelzellen und residenten dendritischen Zellen der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416495184

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Obwohl >90% aller immunologischen Arbeiten das NLRP3 Inflammasom nur in myloiden Immunzellen beschreiben und Transkriptionsanalysen und der Humane Proteinatlas konsistent die Präsenz des NLRP3 Inflammasoms nur in Immunzellen belegen, häufen sich Berichte über ein funktionelles kanonisches NLRP3 Inflammasom in Epithelzellen und anderen Parenchymzellen. Unsere Analysen im murinen und humanen System können diese Bereichte nicht bestätigen. Dies gilt sowohl für den Zustand der Gewebshomöosthase wie auch für gewebestress, hier induziert durch eine diabetische Stoffwechsellage, die als Trigger für Inflammasomaktivität bekannt ist. Wir verwendeten die transgene Überexpression via der NLRP3 Muckle-Wells Syndrom Variante A350V, die auch in der Maus zu einem autoinflammatorischen Syndrom führt, wenn sie in Immunzellen transgen exprimiert wird. Durch Einschleusen in Podozyten oder Tubulusepithelzellen konnten wir keinerlei spezifische Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms nachweisen, wohl weil die Grundkomponenten in diesen Zellen weder im Gesunden noch gestressten renalen Epithelzellen exprimiert werden. Wie andere Gruppen zu anderen Ergebnissen kommen bleibt zunächst unerklärlich. In einer Übersichtsarbeit haben wir zu dem Thema ausführlich Stellung genommen. Wir vermuten eine Reihe von experimentellen Problemen wie Immunzellkontamination von primären Zellisolaten, Verwendung schlecht charakterisierter Zellinien (v.a. sogenannte Podozytenzellinien, unkritische Schlußfolgerungen aus immunhistologischen Untersuchungen ohne adequate Kontrollen und anderen Interpretationsbias („wishful thinking“). Unsere Daten mit robusten Modellen können jedenfalls keinen Hinweis auf kanonisches NLRP3 Inflammasomsignaling in renalen Epithelzellen nachweisen, was auch Sinn macht, um unkontrollierte IL-1ß-abhängige Entzündung bei Gewebestress zu vermeiden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Electric cell-substrate impedance sensing in kidney research. Nephrology Dialysis Transplantation, 36(2), 216-223.
  Iwakura, Takamasa; Marschner, Julian A.; Zhao, Zhi Bo; Świderska, Monika Katarzyna & Anders, Hans-Joachim
  
• Interleukin-1β Inhibition for Chronic Kidney Disease in Obese Mice With Type 2 Diabetes. Frontiers in Immunology, 10.
  Lei, Yutian; Devarapu, Satish K.; Motrapu, Manga; Cohen, Clemens D.; Lindenmeyer, Maja T.; Moll, Solange; Kumar, Santhosh V. & Anders, Hans-Joachim
  
• Crosstalk between kidney and liver in non-alcoholic fatty liver disease: mechanisms and therapeutic approaches. Archives of Physiology and Biochemistry, 128(4), 1024-1038.
  Sharma, Nisha; Sircar, Anannya; Anders, Hans-Joachim & Gaikwad, Anil Bhanudas
  
• One concept does not fit all: the immune system in different forms of acute kidney injury. Nephrology Dialysis Transplantation, 36(1), 29-38.
  Anders, Hans-Joachim; Wilkens, Louise; Schraml, Barbara & Marschner, Julian
  
• The glomerular crescent. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 29(3), 302-309.
  Anguiano, Lidia; Kain, Renate & Anders, Hans-Joachim
  
• From kidney injury to kidney cancer. Kidney International, 100(1), 55-66.
  Peired, Anna Julie; Lazzeri, Elena; Guzzi, Francesco; Anders, Hans-Joachim & Romagnani, Paola
  
• Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment. Frontiers in Immunology, 13.
  Kirou, Kyriakos A.; Dall`Era, Maria; Aranow, Cynthia & Anders, Hans-Joachim
  
• Biological drugs for systemic lupus erythematosus or active lupus nephritis and rates of infectious complications. Evidence from large clinical trials. Frontiers in Immunology, 13.
  Steiger, Stefanie; Ehreiser, Louisa; Anders, Juliane & Anders, Hans-Joachim
  
• Differentiation of crescent-forming kidney progenitor cells into podocytes attenuates severe glomerulonephritis in mice. Science Translational Medicine, 14(657).
  Melica, Maria Elena; Antonelli, Giulia; Semeraro, Roberto; Angelotti, Maria Lucia; Lugli, Gianmarco; Landini, Samuela; Ravaglia, Fiammetta; Regina, Gilda La; Conte, Carolina; De Chiara, Letizia; Peired, Anna Julie; Mazzinghi, Benedetta; Donati, Marta; Molli, Alice; Steiger, Stefanie; Magi, Alberto; Bartalucci, Niccolò; Raglianti, Valentina; Guzzi, Francesco ... & Romagnani, Paola
  
• Cell type-specific roles of NLRP3, inflammasome-dependent and -independent, in host defense, sterile necroinflammation, tissue repair, and fibrosis. Frontiers in Immunology, 14.
  Honda, Tamisa Seeko Bandeira; Ku, John & Anders, Hans-Joachim
  
• Finerenone Added to RAS/SGLT2 Blockade for CKD in Alport Syndrome. Results of a Randomized Controlled Trial with Col4a3 −/− Mice. Journal of the American Society of Nephrology, 34(9), 1513-1520.
  Zhu, Zhihui; Rosenkranz, Karoline A.T.; Kusunoki, Yoshihiro; Li, Chenyu; Klaus, Martin; Gross, Oliver; Angelotti, Maria-Lucia; Antonelli, Giulia; Cirillo, Luigi; Romagnani, Paola; Bouteldja, Nassim; Sadr, Alireza Vafaei; Bülow, Roman D.; Boor, Peter & Anders, Hans-Joachim
  
• No NLRP3 inflammasome activity in kidney epithelial cells, not even when the NLRP3-A350V Muckle-Wells variant is expressed in podocytes of diabetic mice. Frontiers in Immunology, 14.
  Kunte, Sophie Carina; Marschner, Julian A.; Klaus, Martin; Honda, Tâmisa; Li, Chenyu; Motrapu, Manga; Walz, Christoph; Angelotti, Maria Lucia; Antonelli, Giulia; Melica, Maria Elena; De Chiara, Letizia; Semeraro, Roberto; Nelson, Peter J. & Anders, Hans-Joachim