Die Rolle des Carboxylattransporters SLC16A13 im Glukose- und Energiestoffwechsel

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas L. Birkenfeld
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416575519

Typ 2 Diabetes (T2D) ist eine weltweit epidemisch zunehmende Erkrankung. Die Diabetes assoziierte Mortalität ist 2-3-fach erhöht im Vergleich zu Nicht-Betroffenen. Ein besseres Verständnis pathogener Faktoren und effizientere Therapien sind wesentliche klinische Anforderungen. Das SLC16A13-Gen, welches ein membranständiges Transportprotein für Monocarboxylate kodiert, zeigt in 2 unabhängigen genomweiten Assoziationsstudien in Patienten eine ausgeprägte Assoziation mit der Entstehung des T2D (Hara K, et al. Hum Mol Genet. 2014; Sigma Consortium et al. Nature 2014). Die Funktion und Rolle des Gens in der Entstehung des T2D ist unbekannt. Mittels von uns in Vorversuchen generierten humanen SLC16A13 überexprimierenden HEK293-Zellen, konnten wir erstmals ein Substrat des Transporters bestimmen. Weiterhin können wir nachweisen, dass die Expression des Gens in der Mausleber bei Nahrungs-assoziierter Adipositas stark ansteigt, und dass die erhöhte Expression in HEK Zellen zu vermehrter de novo lipogenese führt. Unsere Daten stützen die Idee, dass SLC16A13 im Zusammenhang mit der Entwicklung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und Insulinresistenz steht. Passend dazu zeigt sich in SLC16A13-Knockout-Mäusen, die wir bereits mittels CRISPR/Cas9 generiert haben, dass diese Mäuse vor der Nahrungs-bedingten Adipositas und NAFLD geschützt sind. Wir wollen daher mittels dieses Antrags der Hypothese nachgehen, dass SLC16A13 zur Entwicklung von Adipositas, nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und Insulinresistenz beiträgt, indem es den Transport von Monocarboxylaten beeinflusst, die als Substrate für verschiedene metabolische Fluxe in der Leber dienen. Mit unserem Versuchsvorhaben werden die Substrate und Kinetik des SLC16A13-Transporters mithilfe der bereits erstellten SLC16A13-überexprimierenden HEK293-Zellen durch In- und Effluxexperimente bestimmt. Zudem dienen SLC16A13-Knockout-Mäuse der erstmaligen in vivo Charakterisierung der Wirkung von ausgeschaltetem SLC16A13 und der Entstehung des T2D. Schließlich wird die SLC16A13-Expression in Leber und Fettgewebe von Patienten mit und ohne T2D bestimmt. Unsere Daten werden neue Informationen darüber erbringen, wie das Kandidatengen SLC16A13 zu Typ 2 Diabetes, NAFLD und Adipositas führt und ob die Reduktion der Expression als neue Therapiestrategie für die Behandlung von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und Typ 2 Diabetes einsetzbar ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen