Untersuchung der Funktion von Lipiden in Infektionen mit RNA Viren positiver Polarität.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Eva Herker
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416701689

Intrazelluläre Pathogene sind auf den Stoffwechsel der Wirtszelle zur Replikation und/oder Persistenz angewiesen. Wir nehmen an, dass positiv strängige RNA Viren verwandte Lipidstoffwechselwege für ihre Replikation benötigen. Beispielsweise ist die Replikation des Hepatitis C Virus (HCV) abhängig von Cholesterolester-, Triglycerid-, Cholesterol- und Fettsäuresynthese. Die HCV RNA wird in vesikulären Membranstrukturen repliziert; diese enthalten Cholesterol und Sphingolipide und sind resistent gegenüber Detergenzien. Die Hemmung der Cholesterol- und Sphingomyelin-Synthese unterdrückt die virale Replikation, aus diesem Grund können cholesterinsenkende Arzneien wie z.B. Statine für die Therapie von Vorteil sein. Darüber hinaus ist die enzymatische Aktivität der Fettsäuresynthase (FASN) für die Bildung veränderter Membranstrukturen im Replikationszyklus verschiedener Mitglieder der Flaviviridae-Familie erforderlich, einschließlich HCV, Dengue-Virus (DENV), Gelbfiebervirus (YFV), Usutu-Virus und West-Nil-Virus. FASN Inhibierung führt zu einer drastischen Hemmung der viralen Replikation. Die genauen Veränderungen des Lipidstoffwechsels von Zellen, die mit verschiedenen Mitgliedern der Flaviviridae Familie infiziert sind, ist jedoch nicht bekannt. Wir haben kürzlich die HCV-induzierten Veränderungen des Lipidstoffwechsels eingehend untersucht, und quantitative Lipidom Studien durchgeführt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die HCV-Infektion das Verhältnis von Neutral- zu Membranlipiden reduziert. Darüber hinaus haben HCV-infizierte Zellen eine höhere relative Menge von Phosphatidylcholinen und Triglyceriden mit längeren Fettsäureketten und mit C18-Fettsäuren. Dementsprechend beeinträchtigte der knockdown von Fettsäure Elongasen und Desaturasen die HCV-Replikation und/oder die Produktion von Viruspartikeln. Zusammenfassend zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass die komplexen Veränderung des Lipidstoffwechsels HCV-infizierter Zellen zur effizienten Infektion und Replikation beitragen. In dem hier vorgeschlagen Projekt werden wir Lipidomanalysen von Zellen durchführen, die mit verwandten Viren wie DENV, YFV und Zika Virus (ZIKV) infiziert wurden. Dadurch können wir die metabolische Veränderungen vergleichen, die durch Infektion mit Viren der Flaviviridae Familie entstehen. Diese Studien werden gemeinsame und unterschiedliche Wege der Veränderungen des Lipidstoffwechsels aufdecken, die nachfolgend auf ihre Relevanz für die virale Replikation untersucht werden. Des Weiteren möchten wir die Funktion spezifischer Fettsäure Elongasen und Desaturasen sowie deren enzymatischer Produkte bei der Bildung der viralen Replikations-Vesikel detailliert untersuchen. Außerdem werden wir erforschen, warum mehrfach ungesättigte Fettsäuren beim Zusammenbau und der Reifung von Virionen benötigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen