In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur spezifischen Rolle von NLRP3 in der Pathogenese der Fibrose bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In Studien konnte eine zentrale Rolle des NLRP3 Inflammasoms in der Fibrogenese bei nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) gezeigt werden. Der Beitrag der zellspezifischen Expression von NLRP3 im Rahmen der NASH ist jedoch bisher weitestgehend unverstanden. Das Ziel dieses Forschungsvorhabens war es, die Bedeutung der zellspezifischen NLRP3 Expression sowie von Interleukin 18, einem NLRP3-Inflammasom abhängigen Zytokin, in vivo genauer zu untersuchen. Für dieses Vorhaben wurde u.a. ein konditionales Nlrp3 knockout Modell generiert. Es konnte gezeigt werden, dass die NLRP3 Expression in den Leukozyten im Wesentlichen für die Entzündung und insbesondere Fibrogenese bei NASH verantwortlich ist. Die NLRP3 Expression in Hepatozyten und hepatischen Sternzellen spielt hierbei eine untergeordnete Rolle. In einem NASH Diätmodell führte Leukozyten-spezifischer Nlrp3 knockout zu einer verminderten Entzündung in der Leber sowie einem geringeren Grad an Fibrose im Vergleich zu den Hepatozyten- und hepatischen Sternzell-spezifischen Nlrp3 knockout Vergleichsgruppen sowie der Kontrollgruppe. Während für IL-1β bereits eine wichtige Rolle bei entzündlichen Prozessen bei NASH nachgewiesen wurde, ist die Bedeutung von IL-18 weitestgehend unbekannt. Mittels einem IL-18 knockout Modell sowie pharmakologischer Inhibierung von IL-18 konnten wir eine zentrale Rolle von IL-18 bei der Entstehung von Entzündung und Fibrose in der Leber zeigen. Während IL-18 knockout vor der Entwicklung einer ausgeprägten NASH schützte, entwickelte die Wildtypvergleichsgruppe eine ausgeprägte NASH. Des Weiteren schützte die pharmakologische Inhibierung von IL-18 in einem Nlrp3 knockin Modell vor einer schweren systemischen Entzündung einschließlich der Entwicklung von Leberfibrose. Als Reaktion auf Schädigungen der Leber kommt es zu einer Infiltration an Leukozyten. In bereits veröffentlichten Studien wurde gezeigt, dass durch das NLRP3-Inflammasome hervorgerufene Entzündungen durch eine frühe Infiltration an Neutrophilen gekennzeichnet sind. In einem weiteren Projekt konnten wir zeigen, dass speziell die NLRP3 Expression in Neutrophilen für entzündliche und fibrotische Prozess in der Leber im Rahmen einer NLRP3 Inflammasom Aktivierung verantwortlich ist. Zusammenfassend tragen die Ergebnisse der beschriebenen Projekte zu einem besseren Verständnis der NLRP3 Expression bei Entzündungen und der Fibrogenese in der Leber sowie zellspezifischen Therapiemöglichkeiten bei.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease and implications for surgery. Langenbecks Arch Surg. 2020 Aug 24
Kaufmann B, Reca, A, Wang B, Friess H, Feldstein AE, Hartmann D
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Novel Mechanisms for Resolution of Liver Inflammation: Therapeutic Implications. Semin Liver Dis. 2021 May;41(2):150-162
Kaufmann B, Reca A, Kim AD, Feldstein AE
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Cell-specific deletion of NLRP3 inflammasome identifies myeloid cells as key drivers of liver inflammation and fibrosis in murine steatohepatitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul 1:S2352- 345X(22)00150-3
Kaufmann B, Kui L, Reca A, Leszczynska A, Kim AD, Booshehri LM, Wree A, Friess H, Hartmann D, Broderick L, Hoffman HM, Feldstein AE
