MycoLipid - zur Rolle der Interaktion mykobakterieller Lipide mit dem zellulären Immunsystem bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des tuberkulösen Granuloms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
T-Zellen können antigen-spezifisch auf mykobakterielle Lipide reagieren. Welche Funktion sie im Rahmen der Immunabwehr gegen Mycobacterium tuberculosis (Mtb) tatsächlich ausüben, ist aber mangels geeigneter Techniken und Modelle bislang nicht vollständig verstanden. In unserem Labor werden Meerschweinchen als Tiermodell verwendet, um lipidspezifische, adaptive T Zellantworten und deren Einfluss auf die von Mtb-verursachten, pathologischen Veränderungen zu untersuchen. Lipid-reaktive T-Zellen erkennen ihr Lipid-Antigen im Zusammenhang mit Typ-1-CD1-Molekülen. Im Gegensatz zu Mäusen exprimieren Meerschweinchen diese antigenpräsentierenden Moleküle. Im hier beschrieben Projekt wurden Meerschweinchen mit dem attenuierten Lebendimpfstamm BCG oder hochgereinigtem, liposomal-formuliertem Phosphatidylinositol-Hexamannosid (PIM6) immunisiert. PIM6-spezifische T Zellantworten wurden sowohl nach BCG- als auch nach PIM6-Impfung beobachtet. In Gegenwart von CD1b-blockierenden Antikörpern war die PIM6-induzierte Zellantwort signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass ein überwiegender Teil dieser Reaktivität CD1b-vermittelt war. Während BCG-immunisierte Tiere auf die gesamte Bandbreite mykobakterieller Antigene reagierten, induzierte die PIM6-Immunisierung eine auf dieses Lipid fokussierte Immunantwort. Dies erlaubte, die Wirkung der lipid-reaktiven T-Zellen auf den Infektionsverlauf nach einer Belastungsinfektion mit virulentem Mtb zu untersuchen. BCG und PIM6 geimpfte Tiere zeigten nach Belastungsinfektion signifikant geringere pathologische Veränderungen, kleinere Nekrotisierungen in den Granulomen und reduzierte Bakterienlasten. Umfassende histologische und transkriptionelle Analysen im drainierenden Lymphknoten zeigten, dass geschützte Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren reduzierte Transkriptionsniveaus von inflammatorischen Zyto- und Chemokinen und höhere CD1b- Expressionsniveaus aufwiesen. Bei geschützten Tieren wurden CD1b-exprimierende Zellen vor allem in subkapsulären Bereichen der drainierenden Lymphknoten beobachtet. Über diese subkapsulären Bereiche gelangt die Lymphe aus dem tributären Gebiet in das Lymphknotenparenchym. Möglicherweise nehmen diese subkapsulären, CD1b-exprimierenden Zellen mykobakterielle Lipide, die mit der Lymphe in den Lymphknoten gelangen, auf und präsentieren sie an CD1b-restringierte T-Zellen. Die Aktivierung entsprechender lipid-reaktiver T-Zellen im Lymphknoten könnte zur Rekrutierung aktivierter Immunzellen in die infizierten Gewebe und damit zu einer effizienteren Bekämpfung der Mykobakterien beitragen. Darauf deutet die beobachtete, enge Korrelation zwischen der Anzahl an T- Zellen im Granulom und der Anzahl an CD1b-exprimierenden Zellen im Lymphknoten hin. Unsere Beobachtungen im Meerschweinchenmodell legen nahe, dass CD1b-restringierte, PIM6-reaktive T-Zellen zur Integrität der Granulome und damit zur immunvermittelten Eindämmung virulenter Mykobakterien beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Animal models for human group 1 CD1 protein function. Molecular Immunology, 130, 159-163.
Eckhardt, Emmelie & Bastian, Max
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CD1-MR1 EMBO workshop: Beyond MHC-restricted lymphocytes, Oxford September 2019. Molecular Immunology, 134, 170-171.
Klenerman, Paul; Ogg, Graham & Salio, Mariolina
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Meeting report: 6th Global Forum on Tuberculosis Vaccines, 22–25 February 2022, Toulouse, France. Vaccine: X, 13, 100267.
Young, Carly; Suliman, Sara; Rozot, Virginie & Mendelsohn, Simon C.
