Untersuchungen zum Einfluss einer Niedrig-Dosis Tumorbestrahlung auf das Tumorwachstum, die Metastasierung und die Immunzellaktivierung, sowie auf eine nachgeschaltete Immuntherapie im Humanisierten Tumormausmodell.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts zum Remissionserhalt nach chirurgischer Tumorentfernung gehört zu den Standardtherapien von Brustkrebspatientinnen, wohingegen eine neoadjuvante, stereotaktische Tumorbestrahlung nicht etabliert ist. Sie könnte aber gerade bei Brustkrebserkrankungen großen, therapeutische Nutzen haben, indem immunologisch eher „kalte“ Tumoren im Sinne einer in-situ Vakzinierung in „heiße“ zu transformieren und damit eine körpereigene Immunabwehr zu stimulieren. Diese Strategie könnte auch distales, sekundäres Tumorwachstum, also die Metastasierung inhibieren (abskopaler Effekt). Zusätzlich könnte eine neoadjuvante sublethale Bestrahlung in Kombination mit einer anti-PD-L1 Therapie synergistisch wirken. Wir haben diese Behandlungsansätze in-vitro aber v.a. auch in den sog. Humanisierten Tumor Mäusen (HTM) untersucht und dazu Subtyp-spezifische, d. h. Luminale, HER2-positive und triple negative Mausmodelle generiert, die die Situation der Patientinnen sehr gut abbilden. Diese Mäuse bilden ein humanes Immunsystem und humanen Tumorwachstum aus und zeigten wie bei Patienten eine gesteigerte Immunogenität bei HER2- positiven aber v.a. bei TNBC transplantierten Mäusen. Eine lokalspezifische Tumorbestrahlung war in allen drei Modellen grundsätzlich effektiv, auch bei dem wenig immunogenen, Hormonrezeptor-positiven Tumortyp. Bei den anti-PD-L1 behandelten, HER2-pos. und triple-negativen Tumormäusen waren Therapie-sensitive, aber auch resistente Tiere zu finden; wurden die Tumoren aber im Vorhinein bestrahlt, zeigten alle Tiere ein stark reduziertes Tumorwachstum. Durchgängig war bei der Kombinationstherapie in allen Mausmodellen eine gesteigerte, systemische (und zum Teil lokale) Immunaktivierung signifikant gesteigert. Die präklinische Untersuchungen zeigen, dass die Immunogenität aber auch die Immunität bei Brustkrebstypen durch eine sublethale (6 Gy) Bestrahlung gesteigert werden kann, was zusätzlich die Effizienz einer anti-PD-L1 Immuntherapie verbessert. Mit Hilfe des Humanisierten Tumormausmodells wurden wesentliche Grundlagen für die Übertragung dieser vielversprechenden Therapiestrategie in die klinische Anwendung gelegt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Advanced Immune Cell Profiling by Multiparameter Flow Cytometry in Humanized Patient-Derived Tumor Mice. Cancers, 14(9), 2214.
Bruss, Christina; Kellner, Kerstin; Ortmann, Olaf; Seitz, Stephan; Brockhoff, Gero; Hutchinson, James A. & Wege, Anja Kathrin
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Deutsche Gesellschaft für Senologie e.V. 42. Jahreskongress: 06. - 08. Juli 2023, ICM Internationales Congress Center München. Neoadjuvant irradiation and immune checkpoint targeting - a promising approach for breast cancer treatment evaluated in humanized tumor mice (HTM).
Anja K. Wege; Christina Bruss; Veruschka Albert; Kerstin Kellner; Olaf Ortmann; Stephan Seitz; Fabian Pohl & Gero Brockhoff
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Immune Checkpoint Profiling in Humanized Breast Cancer Mice Revealed Cell-Specific LAG-3/PD-1/TIM-3 Co-Expression and Elevated PD-1/TIM-3 Secretion. Cancers, 15(9), 2615.
Bruss, Christina; Kellner, Kerstin; Albert, Veruschka; Hutchinson, James A.; Seitz, Stephan; Ortmann, Olaf; Brockhoff, Gero & Wege, Anja K.
