Welche zellulären Schritte sind am Abbau von alpha-Synuklein-Aggregaten durch Rab7 beteiligt?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Parkinson-Krankheit ist gekennzeichnet durch Ablagerungen falsch gefalteter Proteine, insbesondere von alpha-Synuklein. Ziel unserer Arbeiten ist es, den Abbau von Synuklein-Aggregaten zu fördern, und damit das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu verhindern. Aggregate werden abgebaut durch Autophagie, bei der Teile des Zytosols von einer Membran umschlossen werden. Diese Autophagosomen fusionieren mit Lysosomen, wodurch der Inhalt abgebaut wird. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der auto-lysosomale Abbau von Synuklein-Aggregaten durch Überexpression von Rab7 induziert werden kann. Neben Rab7 unterstützen auch andere Rab Proteine den Abbau von Synuklein-Aggregaten. Rab7 ist jedoch besonders interessant, da es Effekte von PINK, Parkin und LRRK2 vermittelt; Mutationen in den Genen dieser Proteine liegen familiären Parkinson-Krankheiten zugrunde. In den beantragten Arbeiten sollte untersucht werden, welche Moleküle am Rab7-vermittelten Abbau von Synuklein-Aggregaten beteiligt sind, und welche zellulären Prozesse jeweils angestoßen werden. Ziel war ein besseres Verständnis des Aggregat-Abbaus und die Entwicklung neuer Therapien. Ein wichtiges Ergebnis war, dass der protektive Effekt von Rab7 mit Untersuchungen am Gehirn von Mäusen bestätigt werden konnte. Auch eine Stabilisierung einzelner Moleküle von Synuklein konnte die Ausbildung von Synuklein-Aggregaten in der Maus reduzieren. In einem auf diesen Arbeiten aufbauenden Projekt konnten wir darüber hinaus zeigen, dass eine chronische Entzündung im Gehirn ausreicht, um Synuklein-Aggregate auszubilden. Dieses Ergebnis kann möglicherweise erklären, warum neurodegenerative Erkrankungen häufig nach Infekten beginnen. Darüber hinaus etablierten wir verbesserte zelluläre der Modelle der Parkinson-Krankheit etabliert. Diese nutzen aus humanen Stammzellen gewonnene Neurone, die die Pathologie im Menschen möglicherweise besser abbilden als tierische Zellen. In einem weiteren Modell verwenden wir Aggregate aus Bioproben, um in unseren zellulären Modellen die genaue Pathologie einzelner Patienten nachzustellen. Die am Abbau von Synuklein-Aggregaten beteiligten Vesikel werden in der Zelle entlang von Mikrotubuli transportiert. Diese Transportvorgänge bewirken, dass verschiedene Schritte des Synuklein-Abbaus an jeweils spezialisierten Orten in der Zelle stattfinden; die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen findet z.B. im Zentrum der Zelle statt. Während der Reifung wird der Inhalt von Autolysosomen zunehmend angesäuert; dieser Prozess ist mit einem Transport an die Oberfläche der Zelle verbunden. Durch Substanzen, die Ionenkanäle auf diesen Vesikeln öffnen, kann die Bildung von Autolysosomen aus Autophagosomen und Lysosomen verbessert werden; dies verbessert auch den Abbau von Synuklein-Aggregaten und kann möglicherweise in der Zukunft therapeutisch genutzt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cholesterol transfer at ER-endosome contact sites and α-synuclein clearance. Dissertation (Dr. med.), RWTH Aachen.
Gorzel, K. M.
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Degradation of α-synuclein aggregates through aggresome formation, autophagy and Rab7. Dissertation (Dr.med.), RWTH Aachen.
Diederichs, L.
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Parkinson’s disease and translational research. Translational Neurodegeneration, 9(1).
Dinter, Elisabeth; Saridaki, Theodora; Diederichs, Leonie; Reichmann, Heinz & Falkenburger, Björn H.
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A β-Wrapin Targeting the N-Terminus of α-Synuclein Monomers Reduces Fibril-Induced Aggregation in Neurons. Frontiers in Neuroscience, 15.
Szegő, Éva M.; Boß, Fabian; Komnig, Daniel; Gärtner, Charlott; Höfs, Lennart; Shaykhalishahi, Hamed; Wördehoff, Michael M.; Saridaki, Theodora; Schulz, Jörg B.; Hoyer, Wolfgang & Falkenburger, Björn H.
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Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1. Autophagy, 17(1), 1-382.
Klionsky, Daniel J.; Abdel-Aziz, Amal Kamal; Abdelfatah, Sara; Abdellatif, Mahmoud; Abdoli, Asghar; Abel, Steffen; Abeliovich, Hagai; Abildgaard, Marie H.; Abudu, Yakubu Princely; Acevedo-Arozena, Abraham; Adamopoulos, Iannis E.; Adeli, Khosrow; Adolph, Timon E.; Adornetto, Annagrazia; Aflaki, Elma; Agam, Galila; Agarwal, Anupam; Aggarwal, Bharat B.; Agnello, Maria ... & Tong, Chun-Kit
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Maturing Autophagosomes are Transported Towards the Cell Periphery. Cellular and Molecular Neurobiology, 42(1), 155-171.
Hilverling, Anna; Szegö, Eva M.; Dinter, Elisabeth; Cozma, Diana; Saridaki, Theodora & Falkenburger, Björn H.
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Activated Endolysosomal Cation Channel TRPML1 Facilitates Maturation of α-Synuclein-Containing Autophagosomes. Frontiers in Cellular Neuroscience, 16.
Pollmanns, Maike R.; Beer, Judith; Rosignol, Ines; Rodriguez-Muela, Natalia; Falkenburger, Björn H. & Dinter, Elisabeth
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Constitutively active STING causes neuroinflammation and degeneration of dopaminergic neurons in mice. eLife, 11.
Szego, Eva M.; Malz, Laura; Bernhardt, Nadine; Rösen-Wolff, Angela; Falkenburger, Björn H. & Luksch, Hella
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Der Effekt von FYCO1 auf Autophagosomen und Synuklein-Abbau in primären Maus-Neuronen. Dissertation (Dr. med.), RWTH Aachen.
Grafe, C.
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Examination of chemically activated lysosomal ion channel in a cellular model of Parkinson’s Disease. Dissertation (Dr. med.), RWTH Aachen.
Pollmanns, Maike
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Rab7 reduces α-synuclein toxicity in rats and primary neurons. Experimental Neurology, 347, 113900.
Szegö, Eva M.; Van den Haute, Chris; Höfs, Lennart; Baekelandt, Veerle; Van der Perren, Anke & Falkenburger, Björn H.
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The effect of Rab9 and RabEPK on alpha-synuclein aggregates. Dissertation (Dr. med.), RWTH Aachen.
Albuscheit, N.
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The effects of Rab7 overexpression on synuclein pathology in a rodent model of Parkinson’s disease. Dissertation (Dr. med.), RWTH Aachen.
Höfs, L.
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Examining FYCO1 as a modulator of autophagy for a-synuclein aggregate clearance in hiPSC derived neurons. Dissertation (PhD), Technische Universität Dresden.
Beer, J.
