Understanding the pathogenesis of anti-PL-7 and anti-PL-12 associated antisynthetase syndromes
Final Report Abstract
Die Anti-Synthetase-Syndrom (ASyS)-assoziierte Myositis ist eine wichtige Untergruppe der idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) und zeichnet sich durch einen chronischen Verlauf der Krankheit mit muskulären, dermatologischen und pulmonalen Manifestationen aus, sowie dem Vorliegen von spezifischen Autoantikörpern. Krankheitsspezifische therapeutische Ansätze fehlen und die assoziierte Krankheitslast sowie Mortalität sind hoch. Um ein tieferes Verständnis der zugrundeliegenden Pathogenese zu erlangen und mögliche therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren, haben wir die häufigsten Formen von ASyS mit anti- PL-7 / -PL-12 / -Jo-1 vergleichend untersucht. In den Muskelbiopsien der Patienten konnten wir bei PL-12+ Patienten im Vergleich zu Jo-1+ Patienten ein geringeres Ausmaß an Nekrose und Regeneration feststellen, während PL-7+ Patienten einen höheren Kapillarausfall in Skelettmuskelbiopsien aufwiesen. Abgesehen von diesen subtilen Veränderungen wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den ASyS-Untergruppen festgestellt. Interessanterweise wurde eine gewebespezifische Subpopulation von CD138+ Plasmazellen und CXCL12+/CXCL13+CD20+ B-Zellen identifiziert, die für ASyS-Myositis typisch ist. Für diese konnten wir für die ASyS charakteristische immunologische Nische beschreiben, die durch spezialisierte Fibroblasten, Makrophagen, Muskelzellen und follikuläre T Helferzellen gebildet wird. Proteomische Analysen (Veränderungen der Antigenverarbeitung und –präsentation) und immunologische Analysen des peripheren Blutes (z.B. B-Zell/Plasmazell-getriebene Pathologie mit einer Verschiebung hin zu unreifen B-Zellen, einem Anstieg von B-Zell-bezogenen Zytokinen und Chemokinen sowie einer Aktivierung des Komplementsystems) unterstützen die B-Zell getriebene Pathogenese des ASyS. Zusätzlich konnte im unterstützen Projekt ein Mausmodell für das PL-7 / -PL-12 / -Jo-1 vermittelte ASyS etabliert werden. Dieses zeigte klinisch eine Muskelschwäche sowie histopathologische Veränderungen von Skelettmuskel und Lunge, die Veränderungen in der humanen Erkrankung sehr ähnlich sind. Die Dynamik der Krankheitsentwicklung spricht hierbei für eine Entstehung der ASyS in der Lunge mit folgender Ausbreitung in den Skelettmuskel. Insgesamt ermöglichte dieses Projekt tiefgreifende Einsichten in die Pathophysiologie des ASyS. Die Erkenntnisse bieten den konzeptionellen Rahmen für die Anwendung von auf Autoantikörper bzw. Plasmazellen abzielende Therapien zur Therapie des ASyS. Das etablierte Tiermodell kann zur Testung neuer therapeutischer Konzept genutzt werden, was aktuell bereits für eine gegen Autoantikörper gerichtete Therapie erfolgt.
Publications
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Nelke, Christopher; Pawlitzki, Marc; Schroeter, Christina B.; Huntemann, Niklas; Räuber, Saskia; Dobelmann, Vera; Preusse, Corinna; Roos, Andreas; Allenbach, Yves; Benveniste, Olivier; Wiendl, Heinz; Lundberg, Ingrid E.; Stenzel, Werner; Meuth, Sven G. & Ruck, Tobias
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Preuße, Corinna; Paesler, Barbara; Nelke, Christopher; Cengiz, Derya; Müntefering, Thomas; Roos, Andreas; Amelin, Damien; Allenbach, Yves; Uruha, Akinori; Dittmayer, Carsten; Hentschel, Andreas; Pawlitzki, Marc; Hoffmann, Sarah; Timm, Sara; Louis, Sarah Leonard; Dengler, Nora F.; Wiendl, Heinz; Lünemann, Jan D.; Sickmann, Albert; ... & Ruck, Tobias
