Rückkopplungsschleifen in der Fettzelldifferenzierung im Visier, ein Multiomics-Ansatz zur Analyse von PPARG-Regulatoren

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Ahrends, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417119862

Störungen im Fettstoffwechsel ist eine große Herausforderung für das globale Gesundheitswesen Diese Störungen sinf oft direkt gekoppelt mit der Fettzelldifferenzierung.. Um den Ursprung der erhöhten oder verringerte Fettzellproduktion besser zu verstehen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, ist ein gutes Verständnis der dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen unabdingbar. Allerdings, fokussiert sich die Mehrzahl der Studien bis heute auf einzelne Moleküle oder Molekülklassen und ignoriert globale, netzwerkübergreifenden Zusammenhänge. FAT wird durch eine vielschichtige Netzwerkanalyse, bei der verschiedene Omics-Techniken miteinander kombiniert werden, und durch die Verwendung von Echtzeitperturbationen die Netzwerk-Verbindungen in der Fettzelldifferenzierung entschlüsseln und somit neue Ansatzpunkte zur Behandlung von u.a. von Adipositas aufzeigen. Die zentrale Frage des Forschungsvorhabens ist: Wie wird der „Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma“ (PPARG) reguliert, und ob Feedback als Mechanismus dazu verwendet werden kann, die Anzahl der Fettzellen zu kontrollieren. Für die Beantwortung dieser Frage wird FAT i) mit Hilfe von Proteomics-Analysen zeitaufgelöst Rückkopplungsschleifen untersuchen, ii) Lipide identifizieren, die PPARG regulieren, iii) eine Netzwerkmodulierung durchführen, um gefundene Regulatoren zu bestätigen, neue Therapie-Ansatzpunkte aufzuzeigen, und iv) gefundenen Regulatoren im humanen Zellsystem validieren. Es ist festzuhalten, dass der Informationsgehalt, der durch den FAT-Ansatz erzielt wird, klassische Ansätze zur Untersuchung molekularer Mechanismen überboten werden, da erstmal ein multidimensionales Konzept erstellt wird, welches die PPARG-Regulation auf Systemebene abbildet. Die Bestimmung molekularer Konzentrationen wird Konnektivitäten und Abhängigkeiten ans Licht bringen, Netzwerke identifizieren sowie testbare Hypothesen zur Funktion von Proteinen und Lipiden in der Kontrolle der Anzahl von Fettzellen generieren. Daher, wird FAT neue Einblicke in molekulare Prozesse der Adipogenese und Ansatzpunkte zur Verbeuge und Behandlung der Fettsucht liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen