Funktionelle Rolle von Genen und Signalwegen in Histon H3 mutierten Gliomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Histone dienen nicht nur der Verpackung des Erbguts, der DNA, sondern spielen auch eine wichtige Rolle bei der Regelung der Genexpression. Bei bösartigen Hirntumoren und anderen Krebsarten treten Histonmutationen auf, welche zu Veränderungen der Histonmethylierung führen und das Tumorwachstum vorantreiben. Im Rahmen des Projektes wollten wir besser verstehen, welche Gene und Signalwege an diesem Prozess beteiligt sind. Hierzu nutzten wir die Tatsache, dass Histone evolutionär hoch konserviert sind und untersuchten in einem Fruchtfliegenmodell die Auswirkungen einer Überexpression verschiedener Histon‐H3‐Mutationen (K27M, K36M, G34R, G34W) auf die Entwicklung sowie die Genexpression. Hier führte die Überexpression verschiedener Histon‐H3.3 Mutationen zu massiven Entwicklungsdefekten sowie einer chromosomalen Umverteilung der Histonmethylierung. Wir konnten zeigen, dass diese epigenetischen Veränderungen zu einer Reprogrammierung gewebespezifischer Genexpressionsmuster in Form einer Aktivierung von Transposons und Keimbahngenen (piRNA) führen. Neben einer funktionalen Rolle für sogenannte High mobility group (HMG) Proteine (HmgZ) und einem Regulator des Zellzyklus‐Cyclin D, zeigen unsere Ergebnisse auch, dass insbesondere Lysin‐Methyltransferasen an den Auswirkungen der Histon‐Mutationen K27M und K36M beteiligt sind. Die Reduktion der Histonmethyierungen H3K36me2 durch ash1 Knockdown und H3K27me3 durch E(z) Knockdown machte die Entwicklungsstörungen im Fruchtfliegenmodell rückgängig und wirkte einer Umverteilung dieser beiden antagonistischen Histonmodifikationen im Chromatin entgegen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um Therapieansätze unter Verwendung dieses neuartigen molekularen Mechanismus für die Behandlung von Histon‐H3 mutierten Krebsformen zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Identification of genes and signaling pathways involved in the biology of histone H3 mutated tumors. Dissertation im Fachbereich Biologie der Westfälischen Wilhelms‐ Universität Münster
Berlandi J.
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Identification of genes functionally involved in the detrimental effects of mutant histone H3.3-K27M in Drosophila melanogaster. Neuro-Oncology, 21(5), 628-639.
Berlandi, Johannes; Chaouch, Amel; De Jay, Nicolas; Tegeder, Isabel; Thiel, Katharina; Shirinian, Margret; Kleinman, Claudia L.; Jeibmann, Astrid; Lasko, Paul; Jabado, Nada & Hasselblatt, Martin
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Histone H3.3 K27M and K36M mutations de-repress transposable elements through perturbation of antagonistic chromatin marks. Molecular Cell, 81(23), 4876-4890.e7.
Chaouch, Amel; Berlandi, Johannes; Chen, Carol C.L.; Frey, Felice; Badini, Shireen; Harutyunyan, Ashot S.; Chen, Xiao; Krug, Brian; Hébert, Steven; Jeibmann, Astrid; Lu, Chao; Kleinman, Claudia L.; Hasselblatt, Martin; Lasko, Paul; Shirinian, Margret & Jabado, Nada
