Kontrolliert spaltbare Nanoträger für die Reprogrammierung der Tumorumgebung zur Immunität gegen Krebs

• Antragsteller: Professor Dr. Lutz Nuhn
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Präparative und Physikalische Chemie von Polymeren
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417278389

Um Krebs wirkungsvoller zu behandeln, haben sich Materialwissenschaftler einschließlich Polymerchemiker bemüht, mit Hilfe der Nanomedizin neue, schonendere Therapieansätze zu entwickeln. Dabei ist aber der Fokus weitestgehend auf der direkten Eliminierung entarteter Zellen gelegt worden.Unabhängig davon konnten biologische Mechanismen entschlüsselt werden, die das körpereigene Abwehrsystem bei der Krebsentstehung außer Kraft setzen. Neue Therapieansätze versuchen daher, das unterdrückte Immunsystem im Tumor und seiner Umgebung wieder zu aktivieren und so körpereigene Heilungsmechanismen in Gang zu setzten.Hierbei könnten nanobasierte Trägermaterialien in Zukunft eine Schlüsselrolle einnehmen: Durch ihre Größe und Morphologie werden sie effektiv von vielen Immunzellen erkannt und prozessiert.In meinem Forschungsvorhaben möchte ich diesen direkten Zugang ausnutzen und mittels Polymer-basierter Nano-Träger immunmodulierende Wirkstoffe in das Tumorgewebe verabreichen, um damit eine natürliche Immunität gegen Krebs aufzubauen:1) Im Arbeitspaket A sollen auf Stoffwechsel oder Zell-Zell-Kontakt basierte Toleranzmechanismen (sog. Immun-Checkpoints) lokal im Tumor außer Kraft gesetzt werden.2) Im Arbeitspaket B soll das Toleranz-induzierende Verhalten bestimmter im Tumor angesiedelter Immunzellen, die zur Immunsuppression am stärksten beitragen, umgewandelt werden.3) Im Arbeitspaket C sollen körpereigene, angeborene Abwehrmechanismen auf Tumorzellen fokussiert werden und deren Beseitigung einleiten.Zur Umsetzung diese Vorhaben wird ein vielseitig einsetzbares Trägersystem benötigt, das die unterschiedlichen therapeutischen Herausforderungen während des Wirkstofftransports (Stabilität, Freisetzung und Abbau) erfüllt. Dies kann allein durch ein interdisziplinäres Zusammenspiel von organischer und polymerchemischer Synthese in Verbindung mit biomedizinischen Untersuchungen verwirklicht werden:Wegen ihrer intrinsischen Hydrolyseeigenschaft sollen aliphatische Poly(carbonat)-basierte Blockcopolymersysteme zum Einsatz kommen, die langfristig vom Körper abgebaut werden. Diese werden mit Amin-reaktiven Seitenkennten versehen (Pentafluorphenyl-/ Quadratsäureethylestern), wodurch sie sich zu mizellaren Kern-Schale-Strukturen selbstorganisieren. Die so gewonnenen Nanoarchitekturen werden zum einen durch reversible Kernvernetzung kovalent stabilisiert und zum anderen mit Wirkstoffen im Kern versehen. Unter Zuhilfenahme selbst-zersetzende Linker kann der kovalente Wirkstoff-Einbau reversibel gestaltet werden. Interessanterweise kann sich durch geschickte Modifizierung des Linker-Motivs die Selbstzersetzung auch auf das Poly(carbonat)-Rückrad auswirken und so zu dessen kontrollierter Depolymerisation führen.Damit besteht zum ersten Mal Zugang zu einer neue Klasse an funktionellen Wirkstofftransportern, die sich bei interzellulärer Wirkstofffreisetzung gleichzeitig selbstzerstört, womit sich komplexere Fragestellungen der Krebsimmuntherapie untersuchen lassen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen