Parakrines IL6 steigert neuronale Netzwerkplastizität nach Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Harms; Dr. Christian Johannes Hoffmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417284923

Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und die häufigste Ursache für Behinderungen. Eine spezifische Therapie ist nur im engen therapeutischen Zeitfenster von 4,5 h möglich, sodass nur 10% der Patienten behandelt werden können. Behinderungen sind häufig die Folge. Das Gehirn ist jedoch in der Lage, sich durch Neuverknüpfung des neuronalen Netzwerks funktionell zu erholen. Therapien, die auf diese endogenen Mechanismen abzielen, wären von großem Nutzen.Interleukin 6 (IL6) ist mit einem erhöhten Auftreten von Atherosklerose und Schlaganfällen verbunden und erhöhte IL6 Blutspiegel korrelieren mit einem schlechteren Schlaganfall Outcome. In anderen Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass IL6 die Schadensgröße nach einem Schlaganfall verringern kann. Die pleiotropen Effekte von IL6 könnten durch den komplexen Signalweg, der vom Zelltyp und den umgebenden Bedingungen abhängt, erklärt werden.Die Interaktionen zwischen Neuronen, Astrozyten, Endothelzellen und Oligodendrozyten sind im Konzept der neurovaskulären Nische entscheidend für die Erholung nach einem Schlaganfall. Wir konnten zeigen, dass endotheliales 'Signal transducer and activator of transcription 3', das durch IL6 aktiviert wird, den Umbau der Extrazellulärmatrix (ECM), Angiogenese und damit die funktionelle Erholung verbessert. Unsere Hypothese ist, dass parakrine Effekte von IL6 die Neuverknüpfung des neuronalen Netzwerks und damit die Erholung verbessern können. Im beantragten Projekt werden wir insbesondere die Effekte auf den geschädigten kortikospinalen Trakt nach einem Schlaganfall in Mäusen untersuchen. Wir haben hierzu ein einzigartiges Mausmodel entwickelt, mithilfe dessen es möglich ist, IL6 zellspezifisch und zu einem bestimmten Zeitpunkt zu induzieren und sezerniertes IL6 zu verfolgen (Fusion an myc-tag). Wir werden untersuchen, welchen Effekt IL6 auf die Erholung hat, wenn es in der neurovaskulären Nische entweder jenseits der Blut-Hirn-Schranke durch Astrozyten sezerniert wird oder vor der Blut-Hirn-Schranke durch Endothelzellen. IL6 wird erst 2 Tage nach Infarkt induziert, um ausschließlich die regenerativen Mechanismen zu untersuchen. Wildtyp Geschwistertiere werden als Kontrollen dienen. Vor IL6 Induktion wird die Infarktgröße durch MRT bestimmt, um gleiche Infarktgrößen sicher zu stellen. Wir werden die Effekte auf die funktionelle Erholung, Angiogenese und den ECM Umbau untersuchen. Pilotexperimente zeigen einen deutlichen Trend für eine bessere Erholung durch von Astrozyten gebildetes IL6, das an den kortikospinalen Trakt (nachweisbar durch das fusionierte Myc-tag) bindet. Wir werden diese Interaktion durch Proteomics von IL6 bindenden Faserbündeln des cortico-spinalesn untersuchen (Mikrodissektion). Effekte auf die Neuverknüpfung des neuronalen Netzwerks und Regeneration des kortikospinalen Trakts werden durch Trakt tracing Methoden, MRT Konnektivitätsanalysen und pharmakogenetische Inhibition neuronaler Aktivität (DREADD) untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen