Zinkfingerprotein 580 (Zfp580) als neues therapeutisches Ziel nach Thrombektomie bei Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Harms; Dr. Christian Johannes Hoffmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417284923

Schlaganfälle führen oft zu Behinderungen und Tod. Es stehen nur wenige effektive Behandlungen zur Verfügung. Interleukin 6 (IL6) ist zwar ein Risikofaktor für einen Schlaganfall und hohe IL6-Blutspiegel stellen einen prognostische Faktor für ein schlechtes Schlaganfall outcome dar, aber IL6 ist auch für Schlaganfallerholung unerlässlich, möglicherweise durch die parakrinen Effekte von IL6 im Gehirn. In der ersten Förderperiode zeigten wir, dass parakrines IL6 die Verknüpfung neuronaler Netzwerke und das Outcome nach Verschluss der A. cerebri media (MCAo) modulierte. Wir konnten neue IL6-Zielproteine im Gehirn identifizieren. Insbesondere Zinkfingerprotein 580 (Zfp580) stellte sich als aussichtsreiches Behandlungsziel dar. Zfp580 Hemmung schützte Neurone und Endothelzellen. Zfp580 wirkte dabei auf mehrere Signalwege, einschließlich endothelialer und neuronaler Verletzungsmechanismen, Wachstumsfaktor- sowie Entzündungs- und Immunreaktionen. Nach MCAo beeinflusste Zfp580-Ablation die klassischen parakrinen IL6- und Trans-Signal-Wege und steigerte die endotheliale Resilienz mit der Folge besserer Vaskularisierung in der Penumbra. Die Deletion von Zfp580 führte zu einer verbesserten nutzungsabhängigen Neuroplastizität und langfristigen Funktion nach MCAo. In menschlichen Hirnschnitten von Schlaganfall- und Nicht-Schlaganfall-Patienten entdeckten wir, dass menschliches Zfp580 ähnlich wie Maus-Zfp850 reagiert. In der neuen Förderperiode möchten wir Zfp580 als potentielles Ziel für Behandlungen nach Thrombektomie untersuchen. Ziel ist, die Resilienz ischämischer Gefäße und Neurone zu steigern und Hirngewebe zu bewahren. Die vaskuloprotektive Wirkung der Zfp580-Hemmung soll in endothelspezifischen Zfp580-Knockoutmäusen mit dem primären Outcome Gefäßdichte untersucht werden. Sekundäre Zielgrößen sind die Progression der ischämischen Läsion, die finale Läsionsgröße, Neuronendichte der Penumbra und das Outcome. Wir wollen die Mechanismen der vaskulären Resilienz durch Transkriptionsanalysen und den Einfluss auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke untersuchen. wir werden das Potenzial einer Zfp580-hemmenden Behandlung für die Schlaganfallfolgen untersuchen, indem wir eine Post-Thrombektomie-Therapie durch Injektion in die Halsschlagader mit Reperfusion nach MCAo nachahmen und innovative, auf den Schlaganfall ausgerichtete Lipid-Nanopartikel (LNPs) verwenden, um Zfp580 siRNA, kompetitiv wirkende mutierte Zfp580 (Zfp580ZF) mRNA oder die kombinierte Behandlung zu verabreichen. Außerdem werden wir die Zfp580-Expression in menschlichen postmortalen und Lebendbiopsie-Gehirnproben histologisch untersuchen. Wenn die Zfp580-Targeting-Strategie nach der Thrombektomie erfolgreich ist, werden wir die Wirksamkeit der intravenösen Verabreichung von Zfp580 siRNA und/oder Zfp580DZF mRNA LNP in einem Mausmodell des thrombotischen Schlaganfalls mit tPA-Behandlung zur Nachahmung der Thrombolysebehandlung prospektiv untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen