Die Reaktion auf missgefaltetes Myosin im gesunden und kranken Organismus

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Just
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417702515

Myopathien sind progressive Erkrankungen des Herz- und Skelettmuskels, die oft zu starken körperlichen Beeinträchtigungen und zum frühzeitigen Tod der betroffenen Patienten führen. Ursache für das Auftreten und Fortschreiten der Erkrankung sind häufig Mutationen in den Bestandteilen der kleinsten funktionellen Einheit der quergestreiften Muskulatur, dem Sarkomer. Obgleich viel über den Aufbau des Sarkomers bekannt ist, ist die Regulation der Sarkomer-Assemblierung und des Zusammenspiels mitwirkender Proteine wie Unc45b oder Hsp90a bis dato nur unvollständig verstanden. Unc45b und Hsp90a sind essentiell für die Formierung des Sarkomers und regulieren hierbei spezifisch die Faltung von Myosin. Interessanterweise zeigen Tiermodelle mit einem Funktionsverlust dieser beiden Myosin-Chaperone ausgeprägte myofibrilläre Pathologien und starke Bewegungseinschränkungen. Dies verdeutlicht die Bedeutung von regulatorischen Proteinen für die Assemblierung einzelner Strukturkomponenten zu vollständig funktionsfähigen Sarkomeren und Myofilamenten. Erst kürzlich wurde die Methyltransferase Smyd1 (SET- and MYND-domain-containing protein 1) nicht nur als Interaktionspartner von Unc45b und Hsp90a, sondern auch von muskulärem Myosin identifiziert, was andeutet dass Smyd1 ähnlich wie Unc45b und Hsp90a oder sogar im Zusammenspiel mit diesen beiden Faktoren an der Regulation der Myosin-Faltung und Myosin-Assemblierung in vivo beteiligt ist. Verlust der Unc45b-, Hsp90a- oder Smyd1-Funktion während der Entwicklung der quergestreiften Muskulatur führt zur Akkumulation von missgefaltetem Myosin gefolgt von der Induktion eines komplexen genetischen Programmes misfolded myosin response (MMR) und final einer Störung der Myofibrillenentwicklung.In unserem Forschungsvorhaben wollen wir nun (1) den Einfluss von definierten humanen Smyd1-Mutationen (identifiziert in der ersten Förderperiode) und (2) den Funktionsverlust von Smyd1 auf die Funktion und Struktur des adulten Muskels analysieren. Weiterhin beabsichtigen wir (3) Smyd1-spezifische Histon-unabhängige Methylierungs-Targets und deren Bedeutung in der Sarkomerogenese sowie MMR aufzudecken. Zusätzlich zu unseren Analysen im Zebrafisch, wollen wir (4) die Rolle der Smyd1-Defizienz und den Einfluss der identifizierten humanen Smyd1 Varianten auf die kardiale Entwicklung und Funktion in humanen „induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes“ (hiPSC-CMs) untersuchen. Schlussendlich möchten wir (5) neue MMR-spezifische und -abhängige Faktoren, Signalwege und Netzwerke (bioinformatische Datensätze) identifizieren und in vivo charakterisieren. Zusammengefasst wird das Forschungsvorhaben letztlich dabei helfen die genetischen und molekularen Grundlagen der Sarkomer-Assemblierung und im Besonderen der Myosin-Faltung zu entschlüsseln, wodurch die Entwicklung von spezifischen Strategien zur Behandlung von Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur ermöglicht wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Wolfgang Rottbauer