Schilddrüsenhormone und Fettgewebsplastizität

• Antragstellerin: Dr. Kerstin Krause
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417784217

Das Fettgewebe erfüllt eine zentrale Funktion in der Regulation des Stoffwechsels und Energiehaushalts. Bei Überernährung kommt zur vermehrten Fetteinlagerung im Fettgewebe und damit verbunden zu einer gestörten Fettgewebsfunktion und letztendlich zum Auftreten von metabolischen Erkrankungen, wie z.B. Adipositas und Typ-2-Diabetes. Schilddrüsenhormone sind essentiell für die Regulation von Thermogenese und Energiehaushalt und vermitteln ihre Wirkung klassischerweise über nukleäre Schilddrüsenhormonrezeptoren (TR). In aktuellen Veröffentlichungen wurde das Zinkfingerprotein 423 (Zfp423) als zentraler Transkriptionsfaktor für die Fettgewebsentstehung identifiziert. So konnte gezeigt werden, dass Zfp423 sowohl für die Determinierung multipotenter Stammzellen zu Präadipozyten sowie für die terminale Differenzierung zu Adipozyten wichtig ist. Zfp423 wird vor allem in endothelialen Vorläuferzellen exprimiert, welche unter einer Hochfettdiät in Mäusen zu einer starken Fettgewebsexpansion beitragen. Zudem unterdrückt Zfp423 die Aktivierung thermogener Gene im Fettgewebe und trägt dadurch zur Konservierung des weißen, energiespeichernden Fettgewebsphänotyps bei. In unseren eigenen Untersuchungen konnten wir über in-vivo Mausmodelle und einer Reihe in-vitro Techniken nachweisen, dass das Schilddrüsenhormon T3 über Bindung an TRβ die Transkription von Zfp423 inhibiert. Unsere Arbeitshypothese ist daher, dass Schilddrüsenhormone über die Interaktion mit Zfp423 die Determination und die terminale Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten regulieren können. Wir postulieren, dass ein Mangel an Schilddrüsenhormonen (Hypothyreose) die Differenzierung weißer Fettzellen propagiert und die brauner Fettzellen unterdrückt, bzw. die Bildung brauner Fettzellen im weißen Fettgewebe inhibiert und u.a. dadurch zur verminderten Kältetoleranz bei Hypothyreose beiträgt. Unsere Hypothese soll an vier Arbeitsprojekten untersucht werden: (I) Der Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf die durch Zfp423 regulierte Determinierung von Stammzellen zu Präadipozyten; (II) Die metabolische Konsequenz eines fettgewebsspezifischen ZFP423 Genknockouts in adulten hypothyreoten Mäusen mit besonderem Hinblick auf die adaptive Thermogenese; (III) Evaluation der TRβ Aktivierung durch den Agonisten GC-1 auf die Zfp423 Fettgewebsexpression im Mausmodell; (IV) Der Einfluss von Körpergewichtsverlust und Fettgewebsumverteilung auf die Regulation von ZFP423 im humanen Fettgewebe mit Hinblick auf die Veränderung des Schilddrüsenhormonhaushalts. Zusammenfassend erwarten wir von unserem Projekt neue, klinisch relevante Ergebnisse, die zu einem verbesserten Verständnis der endokrin-metabolen Interaktionen bei einer gestörten Fettgewebsfunktion beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen