Schilddrüsenhormon als endokriner Schalter zwischen adipogenem und fibro-inflammatorischem Zellumbau des Fettgewebes mit Auswirkungen auf die Stoffwechselgesundheit

• Antragstellerin: Dr. Kerstin Krause
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417784217

Schilddrüsenhormone (TH) regulieren die Funktionen von Adipozyten in verschiedenen Entwicklungsstadien. Die Vergrößerung und Fehlfunktion des weißen Fettgewebes (WAT) während der Adipositas sind zentral für das Auftreten von metabolischen Komplikationen, insbesondere durch Veränderungen in der zellulären Zusammensetzung, vor allem die vermehrte Präsenz proinflammatorischer Zellen. Unsere eigene Forschung bestätigt dies, indem sie zeigt, dass ein TH-Mangel mit einer höheren Anzahl an Zfp423GFP+ APCs in sowohl viszeralen als auch inguinalen Fettdepots einhergeht, begleitet von einer deutlichen Zunahme der Adipozytengröße. Niedrige TH-Werte induzieren die Zfp423-Expression und fördern die Differenzierung in einen lipid-speichernden weißen Adipozyten-Phänotyp, während hohe TH-Werte die Bildung und Aktivierung eines beigen, energieverbrauchenden Phänotyps begünstigen. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass TH eine adaptive Rolle bei der Aufrechterhaltung der Fettgewebsfunktion spielt, indem sie die Zfp423-Expression regulieren und somit die depot-spezifische APC-Entwicklung, das Wachstum der Adipozyten und die Gesamtfunktion des Gewebes beeinflussen. In diesem Zusammenhang könnte der TH/TR/ZFP423-Regelkreis als mechanistische und zeitliche Verbindung zwischen Schwankungen der TH-Spiegel, dem sympathischen Tonus und dem Ernährungsstatus dienen. Es bleibt offen, ob und inwieweit TH die zelluläre Zusammensetzung und die Phänotypen innerhalb des weißen Fettgewebes unter heutigen Lebensstilbedingungen beeinflusst. Falls ein solcher Einfluss existiert, wäre es zudem interessant zu bestimmen, inwieweit TH-Werte den Verlauf adipositasbedingter Veränderungen im Fettgewebe mitgestalten. Dementsprechend erscheint die Hypothese naheliegend, dass perivaskuläre PDGFRβ-exprimierende Zellen als Nische fungieren, die Schwankungen der peripheren TH-Werte in die Aktivierung entweder adipogener oder fibro-inflammatorischer Signalwege übersetzen, welche die Fettgewebsfibrose vorantreiben. Bemerkenswerterweise haben jüngste Ergebnisse aus Phase-3-Studien mit dem TRβ-Agonisten Resmetirom erfolgreich gezeigt, dass Leberfibrose bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis gemildert werden kann. Durch die Untersuchung, wie TH das Gleichgewicht zwischen APCs und FIPs im Fettgewebe beeinflussen, wird dieses Projekt wichtige Einblicke in die Mechanismen liefern, die TH-Spiegel, Fettgewebsfunktion und metabolische Gesundheit miteinander verknüpfen. Diese Erkenntnisse könnten neue Ansätze für innovative Behandlungsstrategien zur Minderung adipositasbedingter Stoffwechselkomplikationen und zur Verbesserung der systemischen Gesundheit eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen