Über die Bedeutung von LZTR1 für die Entstehung der Herzhypertrophie bei Patienten mit Noonan-Syndrom

• Antragsteller: Dr. Lukas Cyganek
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417880571

In den vergangenen Jahren konnten Studien von anderen und von uns die zelluläre Funktion von LZTR1 als ein Adapter des Cullin 3 Ubiquitin Ligase-Komplexes aufdecken, mit RAS-Proteinen als deren direkte Targets zum Proteinabbau. Eine LZTR1-Defizienz führt zu einer Akkumulation von RAS-Proteinen und einer Hyperaktivität der RAS-MAPK-Signalwegs, welche üblicherweise beim Noonan-Syndrom (NS) beobachtet wird. Unsere Daten konnten zeigen, dass patientenspezifische iPSC-abgeleitete Kardiomyozyten (iPSC-CMs) den hypertrophen Phänotyp in vitro rekapitulieren und einen ursächlichen Zusammenhang zwischen LZTR1-Dysfunktion, RAS-MAPK-Signalhyperaktivität, hypertropher Genantwort und zellulärer Hypertrophie aufdecken. Eine intronische CRISPR-Reparatur konnte den pathologischen kardialen Phänotyp beheben und könnte als potenzielle therapeutische Strategie für die Behandlung der NS-assoziierten hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) angesehen werden, die die Haupttodesursache für diese Patienten darstellt. Ein wesentlicher Teil unserer kürzlich veröffentlichten Daten wurde im Rahmen unseres derzeit laufenden DFG-Antrags (Projektnummer 417880571) erhoben.Obwohl wir von ersten Einblicken in die zelluläre Funktion von LZTR1 und dessen Verbindung zum RAS-MAPK-Signalweg profitieren, sind die molekularen Mechanismen, die der Entwicklung der HCM als Ursache der LZTR1-Dysfunktion zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden. Im Fortsetzungsantrag ist es daher unser Ziel, die Herzpathologie bei LZTR1-Dysfunktion detailliert zu verstehen, indem wir LZTR1-defiziente iPSC-abgeleitete kardiale Zelltypen auf molekularer, (sub)zellulärer und funktioneller Ebene phänotypisieren. Erstens werden LZTR1-defiziente iPSC-CMs auf zelluläre Hypertrophie, Proliferationskapazität, Apoptose, Sarkomer-Organisation, Kontraktilität, Rhythmogenität, Energiestoffwechsel und metabolisches Remodeling analysiert. Zweitens werden wir durch Analyse der proteomischen und phospho-proteomischen Profile von LZTR1-defiziente iPSC-CMs überprüfen, ob zusätzliche Faktoren und alternative Signalwege an der Krankheitsentwicklung beteiligt sind. Drittens planen wir neue kardial-spezifische LZTR1-Interaktionspartner zu identifizieren, die die kardiale Dysfunktion fördern und als selektive therapeutische Ziele dienen könnten. Viertens wollen wir die Bedeutung der Lokalisierung von LZTR1 in intrazellulären Kompartimenten für dessen Funktion verstehen. Zusammenfassend könnte die Aufklärung der Pathomechanismen, wie eine LZTR1-Defizienz den Kardiomyopathie-Phänotyp fördert, die Identifizierung neuartiger Therapiestrategien im Sinne der personalisierten Medizin ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen