Rekombinante Adenosinedeaminase als neuer Ansatz zur Behandlung der drei histopathologischen Hauptmerkmale der systemischen Sklerose

• Antragstellerin: Dr. Yun Zhang
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417886775

Bei fibrotischen Erkrankungen führt eine exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix zu einem progredienten Funktionsverlust der betroffenen Organe. Dadurch tragen fibrosierende Erkrankungen tragen zu bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern bei. Die histopathologischen Veränderungen bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) beschränken sich jedoch nicht nur auf fibrotischen Gewebeumbau. Zusätzlich kommt es bereits in sehr frühen Krankheitsstadien zu vaskulären Veränderungen und zu einer Aktivierung des zellulären Immunsystems mit Leukozyteninfiltation in betroffene Organe und M2 / Th2-Polarization. Die vaskulären und entzündlichen Veränderungen tragen dabei wesentlich zur hohen Morbidität und Mortalität der SSc-Patienten bei. Es besteht ein hoher medizinischer Bedarf für zielgerichtete Therapien, welche eine simultane und effektive Behandlung aller drei Kardinalveränderungen, der Entzündung, der Vaskulopathie und der Fibrose bei SSc-Patienten ermöglichen.Wir konnten in unseren vorläufigen Arbeiten zeigen, dass die Behandlung mit pegylierter Adenosinedeaminase (pegADA) die Proliferation von pulmonalen vaskulären Gefäßmuskelzellen und die Apoptose von mikrovaskulären Endothelzellen in Fra2-transgenen Mäusen reduziert und damit die histologischen Zeichen der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) und der destruktiven Mikroangiopathie als typische vaskuläre Veränderungen der SSc vermindert. PegADA hemmte außerdem die Myofibroblastendifferenzierung mit verminderter Haut-, Lungen und Myokardfibrose in Fra2-transgenen Mäusen und in der murinen sklerodermiformen chronischen Graft-versus-Host Erkrankung (cGvHD). Die Behandlung mit pegADA wirkte außerdem anti-entzündlich und reduzierte den Influx von ILC2 Zellen, sowie die M2 / Th2-Polarisierung und die Produktion entsprechender profibrotischer Zytokine. In dem zur Förderung beantragten Projekt planen wir unter Verwendung verschiedener präklinischer State-of-the-Art Modelle die durch Adenosin in Zielzellen modulierten Signalkaskaden charakterisieren. Des Weiteren wollen wir die therapeutischen Effekte von pegADA mit denen anderer, den Adenosin-Signalweg modifizierenden Ansätzen wie einer individuellen oder kombinierten Hemmung von Adenosin-Rezeptoren oder der Hemmung von CD73 vergleichen und schließlich die Wirksamkeit von pegADA in anderen fibrotischen Erkrankungen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen