Rekombinante Adenosinedeaminase als neuer Ansatz zur Behandlung der drei histopathologischen Hauptmerkmale der systemischen Sklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die systemische Sklerose (SSc), die mit einer hohen Sterblichkeitsrate und einer hohen Morbidität verbunden ist, ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die nicht nur die Haut, sondern auch viele inneren Organe betrifft. SSc-Patienten leiden unter den drei Hauptmerkmalen von SSc: Fibrose, Entzündung und Vasculophathie. Der Adenosin-Signalweg bei SSc nicht ausreichend aktiviert. Um alle Adenosinrezeptoren in verschiedenen Organen und für alle Hauptmerkmale der SSc in gut verträglichen Dosen anzusprechen, haben wir PEGylierte Adenosindesaminase (PEG- ADA) in zwei experimentellen Mausmodellen von transgenen Fra2-Mäusen und chronischer Graft-versus-Host-Disease (cGvHD) eingesetzt. In der Vorarbeit haben wir gezeigt, dass die Behandlung mit PEG-ADA die Haut- und Lungenfibrose bei Fra2-Mäusen linderte. Darüber hinaus hemmte PEG-ADA die Entzündung in der Haut von Fra2-Mäusen. Darüber hinaus verhinderte PEG-ADA die Vaskulopathie in der Haut und Lunge von Fra2-Mäusen. Im Arbeitsprogramm profilierten wir zunächst die Auswirkungen der Adenosinsignalisierung durch Bulk-RNA-Seq unter Verwendung von Lungengewebe von Fra2-Mäusen. Die Behandlung mit PEG-ADA hemmte die ERK- und SMAD-Signalisierung und normalisierte die Gene, die mit Fibrose, Vaskulopathie und Entzündung in Fra2-Mäusen in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus zeigte ein Vollhautmodell mit TGFβ-stimulierten gesunden Fibroblasten und mit SSc-Fibroblasten eine reduzierte Fibroblastenaktivierung bei PEG-ADA-Behandlung. Darüber hinaus reduzierte sowohl die vorbeugende als auch die therapeutische Behandlung mit PEG-ADA die durch cGvHD induzierte dermale Fibrose. Ähnlich wie bei Fra2-Mäusen lindert die Behandlung mit PEG-ADA die M2-bedingte Entzündung bei durch cGvHD induzierter dermaler Fibrose. Schließlich linderte die Behandlung mit PEG-ADA die Darmfibrose bei Fra2-Mäusen. Im Arbeitsprogramm zum Vergleich der antifibrotischen Wirksamkeit von PEG-ADA mit Adenosin-Rezeptor-Antagonisten in murinen SSc-Modellen laufen die geplanten Tiermodelle noch.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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PGC-1α regulates autophagy to promote fibroblast activation and tissue fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, 79(9), 1227-1233.
Zhang, Yun; Shen, Lichong; Zhu, Honglin; Dreissigacker, Katja; Distler, Diana; Zhou, Xiang; Györfi, Andrea Hermina; Bergmann, Christina; Meng, Xianyi; Dees, Clara; Trinh-Minh, Thuong; Ludolph, Ingo; Horch, Raymund; Ramming, Andreas; Schett, Georg & Distler, Jörg H. W.
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Recombinant Adenosine Deaminase Ameliorates Inflammation, Vascular Disease, and Fibrosis in Preclinical Models of Systemic Sclerosis. Arthritis & Rheumatology, 72(8), 1385-1395.
Zhang, Yun; Zhu, Honglin; Layritz, Florian; Luo, Hui; Wohlfahrt, Thomas; Chen, Chih‐Wei; Soare, Alina; Bergmann, Christina; Ramming, Andreas; Groeber, Florian; Reuter, Christian; Fornasini, GianFranco; Soukhareva, Nadejda; Schreiber, Brian; Ramamurthy, Santosh; Amann, Kerstin; Schett, Georg & Distler, Jörg H. W.
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TGF-β–induced epigenetic deregulation of SOCS3 facilitates STAT3 signaling to promote fibrosis. Journal of Clinical Investigation, 130(5), 2347-2363.
Dees, Clara; Pötter, Sebastian; Zhang, Yun; Bergmann, Christina; Zhou, Xiang; Luber, Markus; Wohlfahrt, Thomas; Karouzakis, Emmanuel; Ramming, Andreas; Gelse, Kolja; Yoshimura, Akihiko; Jaenisch, Rudolf; Distler, Oliver; Schett, Georg & Distler, Jörg H.W.
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Targeting of canonical WNT signaling ameliorates experimental sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Blood, 137(17), 2403–2416.
Zhang, Yun; Shen, Lichong; Dreißigacker, Katja; Zhu, Honglin; Trinh-Minh, Thuong; Meng, Xianyi; Tran-Manh, Cuong; Dees, Clara; Matei, Alexandru-Emil; Chen, Chih-Wei; Ditschkowski, Markus; Krauss, Stefan; Winkler, Julia; Wolff, Daniel; Ziemer, Mirjana; Beilhack, Andreas; Karrer, Sigrid; Herr, Wolfgang; Mackensen, Andreas ... & Distler, Jörg H. W.
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Noncanonical WNT5A controls the activation of latent TGF-β to drive fibroblast activation and tissue fibrosis. Journal of Clinical Investigation, 134(10).
Trinh-Minh, Thuong; Chen, Chih-Wei; Tran, Manh Cuong; Li, Yi-Nan; Zhu, Honglin; Zhou, Xiang; Chakraborty, Debomita; Zhang, Yun; Rauber, Simon; Dees, Clara; Lin, Neng-Yu; Kah, Delf; Gerum, Richard; Bergmann, Christina; Kreuter, Alexander; Reuter, Christiane; Groeber-Becker, Florian; Eckes, Beate; Distler, Oliver ... & Distler, Jörg H.W.
