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Mechanismen des aberranten Spleißens und dessen Auswirkung auf die RNA Homöostase in CAG Expansion Krankheiten

Fachliche Zuordnung Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417976764
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In den letzten Jahren wurde das Dogma der Protein Expression – 1 Gen, zu 1 mRNA (Transkription und Spleißen), zu 1 Protein (Translation) – hinterfragt, da eine Fülle von Isoformen, d.h. alternativ gespleißten Transkripten des gleichen Gens, entdeckt worden sind. Die Familie der CAG Expansion Krankheiten beinhaltet 9 Krankheiten, zu denen auch die Huntington Krankheit (HD) zählt. In diesen Krankheiten führt der verlängerte CAG Trakt zum Auftauchen von verlängerten poly-Glutamin (polyQ) Bereichen im jeweils mutierten Protein. Diese polyQ Domänen wiederum führen zu der Bildung von Aggregaten, die weitere Proteine binden und das zelluläre Gleichgewicht stören, was schließlich zum Zelltod führt. Wir konnten zeigen, dass die mRNA von HTT, dem mutierten Gen in HD, nicht komplett gespleißt wird und eine neue Isoform HTT1a entsteht. Dadurch entsteht ein sehr toxisches HTT Proteinfragment, das nur von Exon 1 kodiert wird und auch die verlängerte poly-Glutamin Domäne enthält. In diesem Antrag haben wir die zugrundeliegenden Mechanismen der Generierung von HTT1a genauer untersucht, insbesondere den Zusammenhang von epigenetischer Regulation, Transkription und alternativem Spleißen in Bezug auf die Bildung von HTT1a. Weiterhin haben wir in einer sehr extensiven Analyse von menschlichen Proben (mehr als 60 Teilnehmer in der Studie), über multiple 'omics Daten zeigen können, dass krankheitsrelevante intra-/interzelluläre Signalwege gestört sind. Insbesondere wurden unter dieser Studie Transkriptom und Proteom Datensätze aus verschiedenen Geweben, sowie primären Zelllinien und induzierte pluripotente Zellen (iPSCs) generiert und analysiert. Interessanterweise stellten wir fest, dass auch die Regulation der Biologie extrazellulärer Vesikel in HD Patienten dysreguliert ist, was zu einem neuen DFG Antrag führte. Über die weiter entwickelte Expertise in RNA Biologie und Bioinformatischer Auswertung (third generation long-range sequencing, machine learning, coexpression networks, etc.), konnten wir unsere Analysemethoden auf eine weitere CAG Krankheit ausdehnen (spinocerebellar ataxia 1), sowie über die CAG Erkrankungen hinaus auf retinale Neurodegeneration. Aktuelle Therapieansätze in HD beinhalten unter anderem den Versuch die mRNA von HTT zu reduzieren. Allerdings hat keiner dieser Therapieansätze die Möglichkeit, bedingt durch die Lokalisierung der Zielsequenzen, die Produktion des toxischen HTT1a Fragments zu verhindern. Die Experimente unseres Antrags tragen dazu bei, besser zu verstehen, welche Mechanismen für den Block im Spleißen der HTT mRNA verantwortlich sind. Dieses Wissen könnte helfen spezifische Therapieansätze zu entwickeln, die gezielt die Produktion des toxischen Fragments verhindern können.

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