Ein besonderer Long-Read-Genomsequenzierungsansatz zur Identifizierung bislang unbekannter Gene und Mutationen, die für erblichen Brustkrebs prädisponieren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und eine genetische Veranlagung spielt eine wichtige Rolle. Varianten in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind die wichtigsten genetischen Faktoren und für etwa 25 % der erblichen Brust- und Eierstockkrebserkrankungen (HBOC) verantwortlich. Mittlerweile sind weitere Risikogene bekannt, doch bei der Mehrzahl der HBOC-Patientinnen bleiben die zugrunde liegenden genetischen Faktoren ungeklärt. Krankheitsverursachende BRCA1/BRCA2-Varianten können mit einem hohen Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, verknüpft sein und werden auch mit anderen Krebsarten in Verbindung gebracht. So kann Brustkrebs als Teil von Krebsprädispositionssyndromen mit verschiedenen Tumorarten auftreten. Die Identifizierung von prädisponierenden Genvarianten hat maßgeblichen Einfluss auf Behandlungs- und Präventionsstrategien. Jüngere Forschungsarbeiten zur Aufdeckung prädisponierender genetischer Faktoren, die sich hauptsächlich auf die Short-Read-Exom-Sequenzierung stützten, konnten nur einen geringen Anteil der Erblichkeit von HBOC erklären. Wir stellten die Hypothese auf, dass intronische oder intergene Varianten, die regulatorische Elemente beeinträchtigen, sowie strukturelle Aberrationen in bekannten HBOC-assoziierten und in bisher unbekannten Genen zur familiären Tumorprädisposition beitragen. Um dies zu untersuchen, haben wir einen innovativen synergistischen Ansatz gewählt, bei dem wir Long-Read- (PacBio) und Short-Read- (Illumina) Genomsequenzierung kombinieren, um neue Mutationsmechanismen, insbesondere strukturelle Varianten, in bekannten HBOC-assoziierten Genen sowie Mutationen in neuen Genen, die für Brustkrebs prädisponieren, zu identifizieren. Zusätzlich zur Datengenerierung haben wir in unserem Projekt eine automatisierte Pipeline für die Datenverarbeitung und Analyse von PacBio Long-Read-Sequenzierungsdaten entwickelt. Wir haben eine Vielzahl neuer krebsprädisponierende Kandidatengene identifiziert, die nun in größeren Patientenkohorten getestet werden können. Unsere Ergebnisse bilden außerdem die Grundlage für zukünftige funktionelle Studien, um die Rolle der identifizierten Gene bei der Entstehung von Brustkrebs im Detail zu untersuchen.
