Funktionelle Analyse der Mikrobiom-Wirt Interaktion während des postnatalen „window of opportunity“ mithilfe eines mehrdimensionalen Sequenzieransatzes

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Clavel; Professor Dr. Mathias Walter Hornef; Professor Dr. Hans-Peter Horz; Professor Dr. Oliver Pabst
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie ; Mikrobielle Ökologie und Angewandte Mikrobiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418004173

Die mikrobielle Besiedlung des Darms nach Geburt trägt wesentlich zur Entwicklung der intestinalen Immunität und Toleranz bei. Eine Störung der Wirts-Mikroben Homöostase während dieser frühen Entwicklungsphase ist mit einer höheren Empfindlichkeit gegenüber entzündlichen, metabolischen und Autoimmunerkrankungen assoziiert. Obwohl die kritische Bedeutung der Postnatalperiode gut dokumentiert ist, sind die dafür verantwortlichen Mechanismen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden kollaborativen Forschungsprojekt werden Versuch beschrieben, die mithilfe unserer Expertise in der funktionellen Mikrobiomforschung, der Phagenökologie und -genomik sowie den Mechanismen des angeborenen und adaptiven mukosalen Immunsystems im Darm den Einfluss der frühen mikrobiellen Besiedlung auf die Prägung des neonatalen Immunsystems untersuchen. Dabei werden gnotobiotische Mäuse mit definierten, minimalen bakteriellen Konsortien zur funktionellen Analyse der Bedeutung der mikrobiellen Besiedlung und der Wirkung auf den Wirt eingesetzt. Insbesondere werden (i) Unterschiede zwischen dem Einfluß des neonatalen und der adulten Mikrobiota und (ii) die Bedeutung von flagellierten Bakterien bzw. von Flagellin, einem potenten Immunstimulus des angeborenen Immunsystems sowie einem stark immunogenen Antigen untersucht. Lytische, flagellotrope Phagen werden eingesetzt um die Mikrobiom-Zusammensetzung gezielt zu beeinflussen. Die Analysen schließen verschiedene Sequenz-basierte Methoden wie 16S rRNA Gensequenzierung, Bakteriengenome , Metatranskriptom und Phagom-Untersuchungen zur Analyse der mikrobiellen Besiedlungsdynamik sowie „single-cell“ RNA-Seq Untersuchungen und Lymphozyten-Rezeptorsequenzierung zur Charakterisierung der Gewebematuration und Zelldifferenzierung sowie Immunmaturation ein. Die Ergebnisse werden zu einem besseren funktionellen Verständnis der Bedeutung der frühkindlichen Besiedlung des Darmes beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen