Pathogenese und Therapie der Colitis ulcerosa - von der Sequenz zu Mechanismen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker; Professorin Dr. Britta Siegmund
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418055832

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die Prototypen chronisch entzündlicher, bisher unheilbarer Darmerkrankungen (CED). Obwohl die Einführung moderner Therapien die Lebensqualität von CED-Patienten verbessert hat, gibt es weiterhin eine große Patientengruppe, die einen sehr unbefriedigenden Krankheitsverlauf aufweist. Neben einem grundlegenden Verständnis der CED-Pathogenese fehlt es nach wie vor an einer detaillierten Charakterisierung von CED-Subtypen, an einer Vorhersagbarkeit des Krankheitsverlaufs sowie an spezifischen Therapien. Um diese Wissenslücken zu schließen, entwickeln wir im Rahmen des neu eingerichteten Sonderforschungsbereichs "Immun-Epitheliale Kommunikation bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen; IEC in IBD" eine integrierte Plattform (IBDome), auf der umfangreiche Omic-Datensätze mit den entsprechenden klinischen Daten von CED-Patienten verknüpft werden können. Die Datenbank wird auf einer, den bereits etablierten Plattformen für solide Krebserkrankungen ähnlichen Struktur aufbauen und aus klinischen und biomedizinischen Datensätzen bestehen. Hierfür ist eine umfassende molekulare Charakterisierung (RNA-Sequenzierung, Exomsequenzierung, 16s Mikrobiomsequenzierung, Massenzytometrie (cytometry by time of flight; CyTOF) und Histopathologie) von gesammeltem Darmgewebe, peripherem Blut und Stuhl unerlässlich.Im Rahmen des Projektes etablieren wir derzeit eine erste Morbus Crohn-Kohorte für den Aufbau der IBDome-Datenbank. Eine komplementäre Colitis ulcerosa-Kohorte fehlt jedoch. Ziel des vorliegenden Projekts ist es daher, IBDome durch die Einbeziehung einer Colitis ulcerosa-Kohorte maßgeblich zu verstärken. Unsere Hauptziele sind: i) Eine derzeit noch fehlende tiefgreifende Analyse von Colitis ulcerosa-Patienten mit aktiver und inaktiver Krankheit, ii) die Identifizierung von Mechanismen und Signalwegen, welche Colitis ulcerosa von Morbus Crohn unterscheiden und iii) die Identifizierung von Prädiktoren für Therapieansprechen für drei CED- Behandlungsstrategien, Anti-TNFalpha-Antikörper, Anti-Integrin-Antikörper (Vedolizumab) sowie den Tyrosinkinase-Inhibitor Tofacitinib.Die zu integrierenden biomolekularen, bildgebenden und klinischen Daten (Krankheitsphänotyp, Krankheitsaktivität, Medikation, Komplikationen) werden allen Forschern im Rahmen des Projekts über ein webbasierte Oberfläche für tiefgreifende Analysen und für die Generierung von überprüfbaren Hypothesen zur Verfügung gestellt. Ziel ist es, IBDome im Rahmen der Laufzeit des Projekts zu einer, mit einer großen Anzahl von Patientendaten gefüllten Referenzdatenbank für CED zu entwickeln. IBDome soll so zu einer zentralen Ressourcenplattform nicht nur für das Projekt, sondern für die gesamte wissenschaftliche Gemeinschaft entwickelt werden. Dies wird die translationale Forschung zu CED stärken, neue Einblicke in die Pathogenese der CED und letztlich die Entdeckung neuer therapeutischer Strategien ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Raja Atreya; Privatdozentin Dr. Anja A. Kühl