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Pathogenese und Therapie der Colitis ulcerosa - von der Sequenz zu Mechanismen

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418055832
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen Colitis ulcerosa (CU) und Mor-bus Crohn (MC) gehören, betreffen in Deutschland über 400.000 Menschen und stellen eine große klinische Herausforderung dar. Fortschritte wie Anti-TNFα-Antikörper und Janus-Kinase-Inhibitoren haben zwar die Behandlung verbessert, dennoch bleibt die Vorhersage des Krankheitsverlaufs sowie die Auswahl optimaler Therapien schwierig. Genetische Studien legen nahe, dass CED ein Kontinuum von Erkrankungen darstellt, wobei der Krankheitsort entscheidend für den Verlauf ist. Dies weist auf die Notwendigkeit einer Reklassifikation hin, die klinische, bildgebende und molekulare Daten kombiniert. Omics-Technologien wie die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) haben das Verständnis von CED revolutioniert. Die Integration dieser Daten mit klinischen Informationen ist jedoch weiterhin herausfordernd. Um dies zu erleichtern, wurde die IBDome-Plattform im Rahmen des TRR 241-Konsortiums entwickelt. Diese Plattform kombiniert systematisch große Omics-Datensätze mit klinischen Informatio-nen und wird die größte CED-bezogene Datenbank Deutschlands, um neue therapeutische Ziele und prädiktive Biomarker zu identifizieren. In dem hier beantragten Projekt wurden Proben von Patientenkohorten der Universitätskliniken Erlangen und der Charité – Universitätsmedizin Berlin gesammelt und sequenziert. Diese Proben bildeten die Grundlage für mehrere Publikationen. Horn et al. (2024) untersuchten CED-Patienten, die mit Vedolizumab behandelt wurden, und identifizierten mithilfe von Massenzytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung signifikante Veränderungen in Immunzellpopulationen sowie eine T-Zell-Signatur, die mit einer Nichtansprechrate assoziiert war. Diese Erkenntnisse betonen die Bedeutung prädiktiver Signaturen für eine personalisierte Behandlung. Lehmann et al. (2024) führten die erste multiplexe Einzelzell-Analyse von Immunzellen in Fisteln bei MC durch. Sie entdeckten eine veränderte MMP9-Expression, die mit der Remodellierung der extrazellulären Matrix korrelierte, sowie eine Assoziation zwischen MMP9+ Neutrophilen und zytotoxischen T-Zellen in Fisteln und Kolitis. Schulze et al. (2023) verglichen die monoklonalen Antikörper Ontamalimab und Ve-dolizumab, wobei sich das erste noch in klinischen Studien befindet und Vedolizumab für die Behandlung von CED eingesetzt wird. Ontamalimab führte zur Internalisierung des MAdCAM-1-Komplexes und hemmte die T-Zell-Adhäsion ähnlich wie Vedolizumab, blockierte jedoch zu-sätzlich das L-Selektin-abhängige Rollen von Immunzellen. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigte, dass Ontamalimab behandelte Lamina propria-Zellen in spezifischen Clustern angereichert waren, was auf redundante Adhäsionsmechanismen hinweist. Schulz-Kuhnt et al. (2024) untersuchten das Enzym ACLY, das für den Zellstoffwechsel und die Immunfunktion entscheidend ist. ACLY war in pro-inflammatorischen Zellen der Lamina propria herunterreguliert. ACLY-defiziente CD4+ T-Zellen zeigten eine verminderte Entzündungsfähigkeit und reduzierte Zytokinproduktion. Erkert et al. (2024) identifizierten die Presenilin-Gene Psen1 und Psen2 als entscheidend für die Darmhomöostase. Das Fehlen dieser Gene in Mäusen führte zu schnellem Gewichtsverlust, spontaner Entzündung und einer gestörten Epithelbarriere. Die Depletion der Mikrobiota verhinderte die Kolitis, aber nicht den Gewichtsverlust, was darauf hindeutet, dass Entzündung und Kachexie getrennte Prozesse sind.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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