Klärung der molekularen Ursachen der unterschiedlichen Behandlungserfolge beim ösophagealen Adenokarzinom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Hakan Alakus; Professor Dr. Axel Hillmer; Professor Dr. Martin Peifer
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418074181

Das ösophageale Karzinom ist der acht-häufigste Krebstyp weltweit und die sechst-häufigste Ursache für Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen. In westlichen Nationen ist der häufigste Subtyp des ösophagealen Karzinoms das ösophageale Adenokarzinom (EAC). Über die letzten drei Jahrzehnte ist seine Inzidenz unter kaukasischen Männern in den USA 4,6-fach angestiegen. Der Median des Gesamtüberlebens von EAC ist kürzer als ein Jahr. Neoadjuvante Radiochemotherapie ist die medizinische Standardbehandlung, jedoch variiert das Ansprechen dramatisch von primärer Resistenz bis zu Komplettansprechen. Die Ursache für zwei Untergruppen innerhalb der etwa 30% (Komplett- oder Haupt-) Ansprecher ist unverstanden. Zum einen gibt es Kurzzeitansprecher, die viele, inoperable Metastasen kurz nach der Operation entwickeln und auf der anderen Seite gibt es Langzeitansprecher, die wenige operable Metastasen entwickeln oder geheilt sind. In dem vorgeschlagenen Projekt adressieren wir zwei klinisch relevante Fragen: 1) was ist die molekulare Grundlage der Resistenz und 2) was sind die molekularen Ursachen, die Langzeit- von Kurzzeitansprechern unterscheiden? Die Universitätsklinik Köln ist Europas größtes Zentrum für ösophageale Karzinome. Wir haben über die letzten Jahre systematisch EAC-Proben gesammelt. Wir werden die verbleibenden vitalen Tumorareale nach Behandlung makrodissektieren und die resistenten Klone mit den entsprechenden behandlungsnaiven Primärbiopsien mittels Exom-weiter und RNA-Sequenzierung vergleichen (Frage 1). Wir werden die molekulare Ursache für das Therapieansprechen (Frage 2) durch Exom- und RNA-Sequenzierungen bestimmen und Kurzzeit- vs. Langzeitansprecher vergleichen. Unsere Befunde werden wir durch gezielte Untersuchungen in unserer Sammlung von >600 EAC-Proben und durch funktionelle in vitro Experimente validieren. Mit diesen Analysen werden wir verstehen, welche Prozesse Behandlungsresistenzen und die Bildung von Rezidiven nach Radiochemotherapie bestimmen. Wir werden Biomarker identifizieren, die klinisch relevante Patientengruppen unterscheiden und potentiell neue Zielmoleküle für Therapien darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen