Klärung der molekularen Ursachen der unterschiedlichen Behandlungserfolge beim ösophagealen Adenokarzinom
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Bioinformatik und Theoretische Biologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Speiseröhrenkrebs ist weltweit die sechsthäufigste krebsbedingte Todesursache. Der häufigste Subtyp von Speiseröhrenkrebs in den westlichen Ländern ist das Adenokarzinom der Speiseröhre (EAC). Eine Kombination aus Radio- und Chemotherapie (RCT) vor der Operation ist die Standardbehandlung, aber das Ansprechen ist sehr unterschiedlich und reicht von geringem Ansprechen (minor, 70% der Patienten) über ein starkes Ansprechen, bei dem nur noch <10% vitale Krebszellen vorhanden sind (major, 15% der Patienten), bis hin zu einem vollständigen Ansprechen (complete, 15% der Patienten). Die Faktoren, die das unterschiedliche Ansprechen bestimmen, sind unbekannt. Es stellen sich folgende Fragen: a) Was unterscheidet resistente von sensitiven Krebszellen im selben Tumor? b) Gibt es molekulare Unterschiede zwischen Tumoren von Complete-Respondern, die frühe und jenen, die späte Rezidive erleiden? Um die Resistenz zu untersuchen, verglichen wir den verbleibenden vitalen Tumor von Major-Respondern nach Therapie mit den gepaarten therapienaiven Primärtumoren durch Exom- und RNA-Sequenzierung. Bei 20% der Patienten beobachteten wir dramatische Unterschiede zwischen den genomischen Profilen vor und nach der Therapie. Die Daten deuten darauf hin, dass sehr frühe, potenziell ruhende Klone die RCT überleben, während Krebszellen desselben Tumors, die im Laufe der Tumorevolution weitere genomische Veränderungen erworben haben, absterben. Die Tumoren nach der Therapie waren durch eine Hochregulierung von Genen der extrazellulären Matrix wie POSTN gekennzeichnet, die typisch für krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) sind. Wir untersuchten 600 EAC-Proben und fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen mäßiger POSTN- Expression und langem Gesamtüberleben, so dass POSTN ein Marker für Spätrezidive sein könnte. Um die molekularen Merkmale für frühe Rezidive zu bestimmen, analysierten wir 122 EAC-Tumor/Normal-Paare in verschiedenen Therapieansprech- und Überlebensgruppen mittels Exom- und RNA-Sequenzierung. Wir identifizierten 15 potenzielle Treibergene für EAC, darunter neue Kandidaten, die bisher noch nicht beschrieben worden waren. Beim Vergleich der Mutationslandschaft zwischen Lang- und Kurzüberlebenden waren FAT3, RYR3 und MAP2K7 bei Kurzüberlebenden signifikant häufiger mutiert. Bei der Untersuchung der chromosomalen Strukturen konnten wir zwei Gruppen beobachten, eine genomisch stabile (38%) und eine instabile Gruppe (62%). Es zeigte sich ein Trend, dass Complete-/Major- Responder vermehrt genomisch instabile Genome aufwiesen, was darauf hindeutet, dass genomisch instabile EAC anfälliger für RCT sein könnten. Insgesamt zeigt unsere Studie bei 20% der Patienten dramatische genomische Veränderungen des EAC durch die RCT und legt nahe, dass die genomische Struktur ein Prädiktor für das Ansprechen auf die RCT sein könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Genomic and Transcriptomic Characteristics of Esophageal Adenocarcinoma. Cancers, 13(17), 4300.
Hoppe, Sascha; Jonas, Christoph; Wenzel, Marten Christian; Velazquez, Camacho Oscar; Arolt, Christoph; Zhao, Yue; Büttner, Reinhard; Quaas, Alexander; Plum, Patrick Sven & Hillmer, Axel Maximilian
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Why loss of Y? A pan-cancer genome analysis of tumors with loss of Y chromosome. Computational and Structural Biotechnology Journal, 21, 1573-1583.
Müller, Philipp; Velazquez, Camacho Oscar; Yazbeck, Ali M.; Wölwer, Christina; Zhai, Weiwei; Schumacher, Johannes; Heider, Dominik; Buettner, Reinhard; Quaas, Alexander & Hillmer, Axel M.
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Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy. Nature, 627(8005), 880-889.
George, Julie; Maas, Lukas; Abedpour, Nima; Cartolano, Maria; Kaiser, Laura; Fischer, Rieke N.; Scheel, Andreas H.; Weber, Jan-Philipp; Hellmich, Martin; Bosco, Graziella; Volz, Caroline; Mueller, Christian; Dahmen, Ilona; John, Felix; Alves, Cleidson Padua; Werr, Lisa; Panse, Jens Peter; Kirschner, Martin; Engel-Riedel, Walburga ... & Thomas, Roman K.
