Tumoraddiktion zu später p53 Inaktivierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Abhängigkeit von Tumoren von Onkogenen ist gut etabliert und bildet die Grundlage für gezielte Therapien gegen Onkogene, aber es ist weniger klar, ob Tumoren vom Fehlen von Tumorsuppressoren abhängig sind. Dies wurde für p53, den am häufigsten inaktivierten Tumorsuppressor, untersucht. Mäuse mit p53-Allelen, die von Knockout auf Wildtyp umgeschaltet werden können, haben den ersten Nachweis erbracht, dass die Wiederherstellung der p53 therapeutische Reaktionen auslöst. Die Tumorentwicklung in einem p53-null-Hintergrund hebt jedoch die Notwendigkeit für zusätzliche Mutationen in p53-abhängigen Pathways wie der Apoptose oder Seneszenz auf. Die Reaktivierung von p53 in diesem Kontext stellt die Kopplung von onkogenen Signalen mit intakten Apoptose- oder Seneszenzmechanismen wieder her und führt zur Tumorregression. Bei Menschen treten p53-Mutationen in sporadischem Krebs oft in spät auf. Solche Tumoren entwickeln sich zunächst in Gegenwart von Wildtyp-p53 und erwerben Veränderungen im p53-Pathway. Wenn solche Tumoren später p53 mutieren, könnten die vorbestehenden Veränderungen die therapeutische Wirksamkeit der p53-Reaktivierung begrenzen. Einige Verbindungen, die darauf abzielen, p53 wiederzuaktivieren, wurden in klinischen Studien untersucht, bei denen beobachtete therapeutische Effekte manchmal durch Off-Target-Aktivitäten erklärt werden. Darüber hinaus gelingt es vielen der Verbindungen nicht, mutierte p53-Proteine vollständig wiederzuaktivieren, was die Frage aufwirft, wie viel p53-Aktivität ausreicht, um therapeutische Effekte zu erzielen. Die Ziele dieses Projekts waren zu prüfen, ob Tumoren von einem späten Verlust von p53 abhängig werden, und, ob eine teilweise Reaktivierung von p53 ausreicht, um eine signifikante Antwort zu erzielen. Zuerst haben wir den späten Verlust von p53 und die therapeutische Reaktivierung genetisch modelliert, sowohl in Maus Myc-getriebenen Lymphomen als auch in menschlichen Tumorzellen unter Verwendung des reversibel schaltbaren p53ERTAM. Unsere Ergebnisse bestätigten, dass ARF-Veränderungen eine p53-Reaktivierungsreaktion in Tumorzellen mit spätem p53-Verlust verhindern, aber Myc-Lymphome, die während der Tumorentwicklung ARF herunterregulierten, stellten die ARF-Expression bei p53ERTAM-Inaktivierung wieder her und wurden dadurch für p53-Reaktivierung empfänglich. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Tumorzellen, die sich in Gegenwart von aktivem p53 entwickelt haben, sich von der p53-Inaktivierung schnell abhängig werden. Darüber hinaus deutet dies darauf hin, dass die ARF-Expression in Tumoren mit späten p53-Mutationen als potenzieller Biomarker für die Vorhersage von p53-Reaktivierungsreaktionen dienen könnte. Im zweiten Teil haben wir die teilweise Reaktivierung von p53 genetisch modelliert, indem wir Knock-in-Mäuse mit induzierbarer Expression der p53-Variante E177R in verschiedenen transplantierten und autochthonen Mausmodellen für akute myeloische Leukämie sowie B- oder T-Zell-Lymphome verwendet haben. Wir zeigen, dass p53-defiziente Krebszellen so abhängig von der Abwesenheit von p53 sind, dass selbst die geringe Aktivität von E177R das Wachstum von Krebszellen beeinträchtigt. Diese Studien bieten grundlegende Unterstützung für p53 als geeignetes Ziel für therapeutische Reaktivierungsstrategien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Loss of p53 function at late stages of tumorigenesis confers ARF-dependent vulnerability to p53 reactivation therapy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(44), 22288-22293.
Klimovich, Boris; Mutlu, Samet; Schneikert, Jean; Elmshäuser, Sabrina; Klimovich, Maria; Nist, Andrea; Mernberger, Marco; Timofeev, Oleg & Stiewe, Thorsten
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p53 partial loss-of-function mutations sensitize to chemotherapy. Oncogene, 41(7), 1011-1023.
Klimovich, Boris; Merle, Nastasja; Neumann, Michelle; Elmshäuser, Sabrina; Nist, Andrea; Mernberger, Marco; Kazdal, Daniel; Stenzinger, Albrecht; Timofeev, Oleg & Stiewe, Thorsten
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Partial p53 reactivation is sufficient to induce cancer regression. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 41(1).
Klimovich, Boris; Meyer, Laura; Merle, Nastasja; Neumann, Michelle; König, Alexander M.; Ananikidis, Nikolaos; Keber, Corinna U.; Elmshäuser, Sabrina; Timofeev, Oleg & Stiewe, Thorsten
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“Partial loss-of-function p53 mutant fails to suppress tumorigenesis but responds to chemotherapy and induces tumor regression upon re-expression in p53-null cancer”, Abstract at the 10th UCT Science Day, Frankfurt, 2022
Oleg Timofeev, Nastasia Merle, Michelle Neumann & Thorsten Stiewe
